SCN1A基因变异相关癫痫4例报告及基因型分析

何步梅，拓炜，康玉琦，郭静，郑晓敏，卞广波

(宁夏回族自治区人民医院 儿童神经康复科，宁夏 银川 750001)

癫痫是一种以反复癫痫发作为特征的脑部疾病[1]。该病病因多样，临床表现各异。根据国际癫痫联盟2017版指南，癫痫的病因包括感染性、代谢性、遗传性、结构性、免疫性及不明原因性，癫痫的病因复杂，其中遗传性癫痫是儿童癫痫的主要病因，约占70%[2]。SCN1A基因变异相关的癫痫患者可有多种癫痫表型谱。迄今为止，已发现超过1 440个基因位点，其相关临床表型可能与钠通道功能丧失程度相关，其表型复杂程度与突变导致的功能损害呈正相关，如单个碱基突变造成钠通道功能部分丧失，临床可表现为热性惊厥，如截断突变造成钠通道功能完全丧失，临床可表现为多种形式癫痫发作，如Dravet综合征等[3]。本文报道4例确诊SCN1A基因变异相关性癫痫患儿的临床资料，并在中国知网、万方数据库、Pubmed数据库上进行文献及基因突变检索，分析基因突变与临床表型关系，以拓宽临床医生对SCN1A基因变异相关癫痫临床特征的认识。

1 病例介绍

例1患儿，男，1岁10个月，生后6个月发热时出现抽搐，表现为尖叫一声后出现意识丧失、双目上翻、口周发绀、口漱白沫、双手握拳、四肢屈曲僵直抖动，持续15 min后自行缓解，后每间隔3～4个月发热或热水浴后出现抽搐，表现形式同前，最长发作时间约20 min。辅助检查：血常规、血生化及血乳酸正常，血尿代谢筛查无异常，心电图正常，头颅核磁共振(7月龄)正常。1岁5个月时视频脑电图提示发作间期双侧中央区、顶区少量棘波、棘慢波发放，诊断“癫痫(未知起源强直-阵挛发作)”，给予口服左乙拉西坦口服液30 mg·kg-1·次-1后临床症状控制不佳，加用丙戊酸钠口服液20 mg·kg-1·d-1后近4个月无抽搐发作。患儿出生史无特殊，否认父母近亲婚配史，无类似疾病家族史。末次随访时为2岁2个月，其大运动、精细运动、语言及认知水平同同龄儿童，Gesell发育诊断量表结果正常。

例2患儿，男，4岁5个月，生后9个月发热后出现抽搐，表现为意识丧失、双目向右凝视、牙关紧闭、口周发绀、四肢屈曲僵直伴抖动，持续约2 min后自行缓解，当地医院诊断“热性惊厥”，此后每间隔3～12个月发热后出现抽搐发作，表现形式同前，持续时间2～60 min，辅助检查：血常规、肝和肾功能、血糖、血乳酸及电解质均正常，血尿代谢筛查无异常，心脏彩超、心电图正常，2岁时行头颅核磁脑结构未见异常，视频脑电图提示背景主节律减慢，伴有后头部为主δ波增多，确诊“癫痫(未知起源的运动性发作)”，给予口服丙戊酸钠口服液30 mg·kg-1·d-1后仍有抽搐发作，后加用托吡酯、拉考沙胺、左乙拉西坦后效果不佳，停用拉考沙胺，加用吡仑帕奈片，患儿抽搐次数较前减少。患儿出生史无异常，1岁前发育里程碑正常，2岁后出现智能及语言落后。末次随访时为4岁9个月，不能计数10以内数字，不能识别颜色及形状，Gesell测定为中度缺陷。父母否认近亲婚配，无类似家族病史。

例3患儿，男，9岁，生后1岁睡眠中出现抽搐，表现为意识丧失、双目紧闭、四肢屈曲抖动，持续5 min后自行缓解，缓解后出现发热，此后每间隔10～15 d发热时出现强直阵挛发作，持续时间5～30 min，5岁时当地医院诊断“癫痫”，前后口服丙戊酸钠缓释片及左乙拉西坦片后仍有抽搐发作。7岁6个月就诊于宁夏回族自治区人民医院儿童神经康复科门诊，动态视频脑电图提示：背景弥漫性δ、θ波改变，睡眠纺锤波减少，睡眠期可见双侧前头部棘慢波、尖波阵发，头颅核磁共振未见异常，诊断“癫痫(局灶起源运动性发作伴意识障碍)”，加用吡仑帕奈片及拉考沙胺片后发作次数较前减少，1～2个月发作1次。患儿出生史无异常，1岁前生长发育正常，病后逐渐出现认知及语言发育落后，末次随访时为9岁，上小学三年级，学习成绩一般，认知较同龄儿落后，行韦氏儿童智力量表测试，智商为69，言语智商为71，操作智商为72，连续注意力测试为中度缺陷。

例4患儿，女，7岁，生后6个月发热时出现抽搐，表现为意识丧失、双目上翻及眨动、双上肢抖动、双下肢强直，持续5 min后自行缓解，此后出现多次抽搐发作，伴或不伴发热，就诊当地医院，行头颅核磁共振及脑电图未见异常，1岁时确诊“癫痫”，口服左乙拉西坦口服液后效果不佳，加用卡马西平后发作频次较前增多，停用卡马西平，改为丙戊酸钠口服液后仍有抽搐发作，每月2～4次，加用托吡酯后症状仍未达到持续临床控制。4个月前就诊宁夏回族自治区人民医院儿童神经康复科门诊，行辅助检查：血常规、血生化及血乳酸未见异常，血尿代谢筛查正常，心电图正常，24 h动态视频脑电图提示醒睡各期右侧Rolandic区棘波、多棘波、棘慢波发放，诊断药物难治性癫痫，给予生酮饮食治疗1个月后患儿近3个月无抽搐发作。患儿足月顺产，无窒息抢救史，病前生长发育正常，出生后18个月出现生长发育落后，患儿母亲有“热性惊厥”史，末次随访时上小学二年级，不能用复合句表达自己的需求和想法，不能进行100以内的加减混合运算。

以上4例患儿癫痫起病年龄早，病因方面无结构、中毒、感染及代谢性疾病，因此考虑先天性遗传的可能性大。与患儿监护人沟通后签署基因检测知情同意书，采集患儿及父母外周静脉血各2 mL进行基因全外显子测序，结果显示：4例患儿SCN1A基因变异，其中3例为新发变异。4例患儿共发现4种突变类型，分别为c.5648A>G、c.2946G>T、c.1037C>T、c.4959G>C。根据《遗传变异分类标准与指南》[4]，4例基因突变均为致病性突变。患儿典型视频脑电图见图1。

A为背景主节律减慢，伴后头部为主δ波增多；B为背景弥漫性δ、θ波改变，睡眠纺锤波减少；C为睡眠期可见双侧前头部棘慢波、尖波阵发；D为睡眠期双侧额区、中央中线区小棘波发放。图1 SCN1A基因变异相关癫痫患儿视频脑电图检查结果

2 讨论

SCN1A基因突变与癫痫发作有关，目前已被报道是最重要的致痫基因之一[5]。SCN1A基因位于2号染色体q24-q33，由26个编码外显子组成[6]。该基因被转录成85 kb的mRNA，编码的蛋白为一种跨膜糖蛋白电压门控钠通道α1亚单位(Nav1.1)，其主要定位在γ-氨基丁酸能中间神经元的起始段，在许多γ-氨基丁酸能抑制性神经元中高度表达，在神经元动作电位的产生和传播中发挥着关键性作用[7]。SCN1A基因编码的Nav1.1由4个同源区域通过3个胞内连接环相连而成 ，每个区域又有6个跨膜片段(S1～S6)，其中S4富含正电荷残基，为电压门控通道的感受区，S5和S6之间的连接环构成通道孔壁，决定通道离子的选择性，是钠通道的门控区[8]。SCN1A基因变异可能导致γ-氨基丁酸能抑制性中间神经元的钠离子电流显著减少，损害γ-氨基丁酸抑制功能，钠通道功能障碍，导致神经元网络过度兴奋，从而参与癫痫的发生机制[9]。

SCN1A基因变异相关癫痫以常染色体显性遗传伴不完全外显的方式遗传，外显率约为70%[10]，但鉴于癫痫表型及基因型关系的异质性和复杂性，同一种基因变异可有多种临床表型，多种基因变异也可能有同一种临床表型[11]。SCN1A基因变异所致癫痫的临床异质性多见于3种临床表型，即婴儿重症肌阵挛癫痫、部分性癫痫伴热性惊厥附加症和全面性癫痫伴热性惊厥附加症[12]。在报告的4例患儿中，3例患儿均在1岁前起病，且每次抽搐发作均为热敏感性，癫痫发作类型为意识丧失，伴眼睑肌及四肢肌肉的强直收缩，抽搐持续时间可大于30 min，存在癫痫持续状态。病后出现了不同程度的发育落后，1例患儿目前生长发育较同龄儿童无明显落后，可能与患儿年龄小、发病时间短有关，需继续动态随访。

SCN1A基因变异相关癫痫的脑电图表现如下：1岁以内出现的热性惊厥的脑电波多为正常，随着病情的发展，背景活动逐渐恶化，慢波活动增多，额、中央、顶区可有4～5 Hz阵发性θ节律，1岁以后出现全导极慢波、多极慢波，常有发作间期局灶性或多灶性放电，约30%的患儿闪电刺激后容易诱发阵发性放电。随着年龄增长可能会出现枕区及Rolandic区局灶性放电或广泛性棘慢波。在报告的4例患儿中，3例出现背景节律不同程度的慢化，以δ波及θ波为主，考虑与脑功能受损有关，1例发作间期可见异常放电。均符合SCN1A基因变异所致癫痫的脑电图表现。

SCN1A基因变异相关癫痫药物治疗困难，目前尚无长期有效的治疗方案，通常无法达到癫痫发作的持续控制[13]。钠通道阻滞剂类药物可加重癫痫发作，目前据文献报道，推荐的一线药物包括氯巴占和丙戊酸钠，托吡酯、左乙拉西坦、生酮饮食[14-15]和迷走神经刺激术[16-17]可以作为辅助治疗方法。在报告的4例患儿中，3例患儿在正确选用和良好耐受情况下，先后出现2次抗癫痫药物治疗方案未能达到发作的持续控制，为药物难治性癫痫。SCN1A基因变异相关癫痫易出现癫痫持续状态，特别在婴幼儿期，在报告的4例患儿中，3例患儿抽搐持续时间可大于30 min，存在癫痫持续状态。所以向家属讲解院外癫痫发作急救相关方法很重要，如果出现癫痫持续状态，应尽快到医院进一步治疗。

综上所述，SCN1A基因变异相关癫痫患儿起病早，多数在1岁内发病，以6～9个月为发病的高峰年龄，首次表现为热性惊厥，同时会出现癫痫发作持续状态，有热敏感性；起病早期脑电图及头颅核磁检查多正常，起病后神经发育可有不同程度的落后。当临床遇到类似患儿时，应尽早完善全基因组DNA测序，避免误诊、误治，SCN1A基因变异引起的癫痫患儿多为药物难治性癫痫，基因组测序可帮助临床医生对此病进行早期诊断及精准治疗，避免使用一些加重癫痫发作的药物，如钠通道阻滞剂。