I-Bil、Cys C、APTT对胡蜂蛰伤发生多器官功能障碍综合征的联合预测价值*

王华荣 李卫东 蒋沙沙 彭若冰 冯尧 赵世桥 黄丹

(川北医学院附属医院急诊科，四川 南充 637000)

夏秋季节是蜂蛰伤的高发时段，各种类型蜂蛰伤频发，我院地处丘陵地区，蜂蛰伤患者以胡蜂蜇伤为主，其对患者身体健康危害最大，病死率高。文献表明蜂毒组成成分主要以生物胺类、酶类、激肽类为主，导致肝肾功能损伤，继发多器官衰竭，导致患者死亡[1-2]。临床上亟需对患者进行早期器官功能预后评估，制定有效、合理、经济的治疗方案，降低蜂蛰伤死亡率。既往研究显示，胱抑素C(Cystatin C, Cys C)在蜂蛰伤患者中亦被用于重症蜂蛰伤合并多器官功能障碍综合征(Multiple organ dysfunction syndrome，MODS)患者肾功能改善的评价指标，其水平可有效评估蜂蛰伤患者病情严重程度[3-4]；但MODS是多器官功能衰竭，单一因素对发生MODS的预测价值有限。因此，本研究通过回顾性分析我院收治129例胡蜂蛰伤患者的临床资料，筛查出能预测蜂蛰伤患者发生MODS的危险因素，旨在探讨多因素对胡蜂蛰伤患者发生MODS的预测价值。

1 资料与方法

1.1 一般资料 收集2014～2020年川北医学院附属医院急诊科、肾内科、重症医学科住院治疗的胡蜂蛰伤病例。纳入标准：有明确的胡蜂蜇伤病史及临床表现。MODS组符合MODS诊断标准[5]。排除标准：年龄<18岁；既往有高血压、糖尿病、肾脏疾病、肝脏疾病、血液系统相关病史；入院后不足24 h，自动出院病例；目前正在使用激素治疗或合并其他急性感染者；I-Bil、Cys C、APTT资料缺失病例。 本研究符合医学伦理学标准，经川北医学院附属医院伦理委员会批准(编号:2021ER0106-1)。

1.2 观察指标 患者办理入院24 h内完善白细胞计数(WBC)、中性粒细胞计数(GR)、淋巴细胞计数(LY)、超敏C反应蛋白(hsCRP)、白蛋白(ALB)、丙谷丙转氨酶(ALT)、谷草转氨酶(AST)、间接胆红素(I-Bil)、胆汁酸(TBA)、胱抑素C(Cys C)、乳酸(Lac)、氨酸氨基转移酶(ALT)、门冬氨酸氨基转移酶(AST)、血小板压积(PCT)、平均血小板体积(MPV)、活化部分凝血酶原时间(APTT)、肌酸激酶同工酶(CK-MB)等实验室检查指标。

1.3 统计学分析 使用SPSS 26.0软件进行统计分析，计数资料以(%)表示，两组间比较采用2检验；不符合正态分布的计量资料以[M(P25,P75)]表示，组间比较采用非参数U检验。经过比较MODS组与NMODS组各参数值，得出蜂蛰伤WBC、GR、hsCRP、ALB、ALT、AST、I-Bil、Cys C、MPV、APTT、CK-MB差异具有统计学意义，采用逐步回归法，剔除共线性较强、临床意义相近指标，将I-Bil、Cys C、APTT作为协变量，以患者发生MODS为因变量，采用多因素二元 Logistic回归分析，得到I-Bil、Cys C、APTT为胡蜂蜇伤患者发生MODS的独立预测因素。以发生MODS为状态变量，I-Bil、Cys C、APTT为检验变量，进行ROC曲线分析，I-Bil、Cys C、APTT预测胡蜂蜇伤患者发生 MODS的AUC 值和最佳截断值，分别计算最佳截断值时I-Bil、Cys C、APTT预测胡蜂蛰伤患者发生 MODS的敏感度和特异度，比较两者 AUC值。以I-Bil、Cys C、APTT三者最佳截断值为界，将129例患者分为两组进行效能检测，评估其在蜂蛰伤患者发生MODS的临床应用价值。以P<0.05为差异具有统计学意义。

2 结果

2.1 两组一般资料及各指标之间的对比 本研究将129例患者分为MODS 组与NMODS组，两组间性别、年龄、LY、Lac、TBA、PCT比较差异无统计学意义(P>0.05)；MODS组WBC、GR、hsCRP、ALB、ALT、AST、I-Bil、Cys C、MPV、APTT、CK-MB高于NMODS组(均P<0.05)，见表1。

表1 两组一般资料及各指标之间比较[n(×10-2)，M(P25,P75)]Table 1 Comparison of indicators between MODS group and NMODS group in 129 wasp sting patients

2.2 MODS影响因素的二分类Logistic回归分析结果 将单因素分析有统计学差异的WBC、GR、hsCRP、ALB、ALT、AST、I-Bil、Cys C、MPV、APTT、CK-MB指标纳入MODS风险分析，采用逐步剔除法、多因素Logistic多因素回归分析模型，选取I-Bil、Cys C、APTT进行多因素二分类Logistic 回归分析，结果显示，MODS组I-Bil(OR=1.196,P<0.001)、Cys C(OR=7.214,P=0.016)、APTT(OR=1.032,P=0.047)较NMODS组检验指标显著升高，为患者发生 MODS 的独立危险因素，见表2。

表2 胡蜂蛰伤患者发生MODS的Logistic回归分析Table 2 Logistic regression analysis of MODS in patients with WASP sting

2.3 I-Bil、Cys C、APTT及三者联合预测患者发生MODS 的ROC曲线分析 I-Bil、Cys C、APTT水平

联合计算公式为I-Bil+Cys C+APTT=I-Bil+Cys C*Cys Cβ值/I-Bilβ值+APTT*APTTβ值/I-Bilβ值。I-Bil预测胡蜂蜇伤患者发生MODS的AUC为0.974(P<0. 001)，最佳截断值为41.35时敏感度为0.83，特异度为1；Cys C预测胡蜂蜇伤患者发生 MODS的AUC为0.709 (P<0.001)，最佳截断值为 0.80时敏感度为0.80，特异度为0.554；APTT预测胡蜂蜇伤患者发生 MODS的AUC为0.785 (P<0.001)，最佳截断值为 70.45时敏感度为0.83，特异度为0.649；三者联合预测胡蜂蜇伤患者发生MODS的AUC为0.987(P<0.001)，最佳截断值为63.31时敏感度为0.93，特异度为0.986， 见图1，表3。

图1 I-Bil、Cys C、APTT及三者联合预测患者发生MODS的ROC曲线Figure 1 ROC curve of I-Bil, Cys C, APTT and their combination in predicting the occurrence of MODS

表3 I-Bil、Cys C、APTT及三者联合预测胡蜂蛰伤患者发生 MODS 的价值Table 3 The value of I-Bil, Cystatin C, APTT and their combination in predicting MODS in patients with wasp stings

2.4 I-Bil、Cys C、APTT三者联合对蜂蛰伤患者发生MODS预测效能检验 按照I-Bil、Cys C、APTT三者联合的最佳截断值63.31，以此将纳入研究的129例患者分为A组(截断值<63.31 ) 和B组(截断值≥63.31)，两组间LY、ALB、Lac、TBA、PCT相比差异无统计学意义(均P>0.05)。B 组CK-MB、WBC、GR、hsCRP、AST、ALT、Cyst C、I-Bil、APTT、MPV较A 组显著升高，差异具有统计学意义(P<0.05)，见表4。

表4 I-Bil、Cys C、APTT三者联合对蜂蛰伤患者发生MODS预测效能检验 Table 4 I - Bil, Cystatin C, APTT combined to bee sting injury in patients with MODS forecasting performance test

3 讨论

胡蜂蜇伤好发于我国山区夏秋季节，蜂毒组成成分繁多，中毒损伤机制复杂，近年来蜂蛰伤的发生率呈上升趋势[6]。蜂毒通过血液和淋巴液吸收，分布于全身各脏器组织中，其代谢物主要通过肾脏排泄，少

量经粪便排出。蜂毒对各脏器损害机制除的直接毒性作用外，蜂毒肽与磷脂酶A2协同作用，致红细胞、横纹肌细胞破坏，大量血红蛋白、肌红蛋白在肾脏形成管型，堵塞肾小管，引起肾衰竭。蜂毒通过肝脏细胞色素p450酶系代谢产生的毒性产物，直接或间接引起肝脏及其他脏器损伤。蜂毒致心肌损伤机制尚不明确，可能与Na+，K+-ATP酶活性抑制[7]，心肌收缩力下降，外周血压下降，循环衰竭有关。蜂蛰伤继发MODS主要以肾脏损伤为主，肝脏、心脏次之[8]。临床对蜂蛰伤患者严重程度分级常以蜂蛰伤数量、过敏反应分级、血红蛋白尿、SOFA评分作为评估指标，但目前仍未有简单有效的评估体系用于早期蜂蛰伤患者发生MODS的预测。

当蜂毒作用于人体时，蜂毒激活单核巨噬细胞系统，刺激粒细胞巨噬细胞集落刺激因子的合成增加[9]导致白细胞、中性粒细胞升高[10]。罗刚等[11]研究发现，胡蜂蛰伤患者入院后首次全血白细胞的计数可作为评价病情轻重、预测死亡的重要指标。我院接诊患者中大多为广大农村患者，蜂蛰伤后首次医疗接触不及时，伤口未及时得到处理，多合并细菌感染，轻度蜂蛰伤患者白细胞、中性粒细胞随之升高。当人体受到感染或损伤时CRP急剧上升, CRP常作为辅助诊断炎性疾病指标，但CRP为细胞合成的急性蛋白[12]，胡蜂蛰伤后CRP受肝损伤影响，单纯使用炎性指标，无法对蜂蛰伤患者发生MODS做出准确预测，且受细菌性炎症影响。而肝功方面，AST主要分布在心肌，其次是肝脏、骨骼肌和肾脏等组织中，在发病后6～8 h血清AST活性开始上升，缺乏早期预测价值。ALT是急性肝细胞损害的敏感标志，胡蜂蛰伤患者多合并溶血，不宜测定，因细胞内酶的活性较高，会影响测定结果。ALB是蜂蛰伤患者发生横纹肌溶解综合征的保护因素，可能与在应激、感染、炎症等因素下ALB合成降低，毛细血管通透性升高，ALB漏出有关[13-14]。另外心肌损伤指标CK-MB主要存在于心肌细胞中，是MODS中心脏损害严重程度评估指标之一。本研究中CK-MB与I-Bil相关性不强(P=0.395)，逐步回归法予以剔除，未纳入分析。

本研究通过Logistic 回归分析发现I-Bil、Cys C、APTT是胡蜂蜇伤患者发生MODS的危险因素，分别反映了肝脏、肾脏、凝血功能三个系统的早期损害。汪旭等[15]研究认为蜂蛰伤后胆红素升高以总胆红素(T-Bil)及直接胆红素(D-Bil)升高为主，但本研究发现中、重度蜂蛰伤患者早期I-Bil升高更加敏感，其预测胡蜂蜇伤患者发生MODS的AUC为0.974(P<0.001)，最佳截断值为41.35时敏感度为0.83，特异度为1，是预测蜂蛰伤患者发生MODS的独立危险因素。因I-Bil升高与各种溶血疾病相关，当红细胞破坏漏出的血红蛋白转变成的间接胆红素，超过了肝脏将其转变成直接胆红素的能力，血液中的间接胆红素将升高。换而言之，I-Bil含量升高反映了肝细胞的转化功能和红细胞的破坏状态，在肝脏疾病、各种溶血、败血症、中毒等具有临床意义，受溶血、脂血影响[16]。故I-Bil有助于早期预测蜂毒对肝功能损伤及红细胞管型对肾功能的损伤情况。

Cys C是一种小分子非糖基化蛋白质，是半胱氨酸蛋白酶抑制剂超家族的成员之一，可由机体内所有有核细胞恒定产生，经过肾小球滤过膜自由滤过，且肾小管不分泌Cys C，完全由肾脏近曲小管重吸收、分解代谢、排除体外。除糖皮质激素和甲状腺功能失常会引起Cys C浓度的变化外，现已知Cys C的浓度几乎不受炎症反应、恶性肿瘤、肌肉、血红蛋白、血脂、胆红素、血糖的影响[17]，Cys C对轻度GFR异常较肌酐敏感[18]，是反映肾小球滤过率变化的理想标志物之一。本研究发现Cys C预测胡蜂蜇伤患者发生 MODS的AUC为0.709 (P<0.001)，最佳截断值为0.80时敏感度为0.80，特异度为0.554，是预测蜂蛰伤患者发生MODS的另一独立危险因素，与杨春华[3]、汪姝婷[4]研究结果一致。

APTT反映内源凝血途径凝血因子综合活性，标本溶血可使成熟红细胞膜破裂而释放出的磷脂，导致APTT比非溶血样本的测定值降低。胡蜂蜇伤患者APTT 升高为血管内皮细胞受损，组织因子释放入血，激活凝血系统引起[19]。故蜂蛰伤凝血功能激活可能主要为外源性途径，当蜂毒肤致血管内皮细胞损伤凝血系统激活，随之激活抗凝血系统，纤维蛋白原溶解，血液凝固时间延长，尚无具体研究表明其作用原理。本研究发现APTT预测胡蜂蜇伤患者发生 MODS的AUC为0.785 (P<0.001)，最佳截断值为70.45时敏感度为0.83，特异度为0.649，是预测蜂蛰伤患者发生MODS的又一独立危险因素。这与岳彩娟[20]、闫云云等[21]研究蜂蛰伤患者APTT值升高相符，可作为蜂蛰伤严重程度评估的指标。

虽然I-Bil、Cys C、APTT各指标单独在蜂蛰伤发生MODS预测有较高的价值，但各指标的敏感度、特异度差异较大，本研究还发现I-Bil、Cys C、APTT三者联合预测胡蜂蜇伤患者发生MODS的AUC为0.987 (P<0.001)，最佳截断值为63.31时敏感度为0.93，特异度为 0.986，较I-Bil、Cys C、APTT单一预测蜂蛰伤患者发生MODS更高的价值，提示I-Bil、Cys C、APTT联合可作为早期预测胡蜂蜇伤患者发生MODS的指标。本研究为单中心回顾性研究、样本量少，后续还需要进一步进行多中心前瞻性研究去验证。

4 结论

胡蜂蜇伤患者发生MODS的危险程度与I-Bil+Cys C+APTT成正相关，当I-Bil+Cys C+APTT≥63.31有发生MODS的可能，可作为一种早期预测胡蜂蜇伤患者发生 MODS 的指标。