EOS水平对AECOPD患者重度COPD及死亡风险预测价值研究

吕俊，熊昊，杜明明，胡迪

（宜宾市第二人民医院 呼吸与危重症医学科，四川 宜宾 644000）

慢性阻塞性肺疾病（COPD）是全球范围内常见呼吸系统慢性疾病之一，具有高发病率、高致死致残率特点［1］；该病以气道和肺部慢性炎症为主要病理特征，有学者报道显示［2］，超过40%COPD 患者气道内嗜酸性粒细胞（EOS）水平显著增高，而EOS 在炎症发生发展过程中的重要作用已被证实。国外研究表明［3］，慢性阻塞性肺疾病急性加重期（AECOPD）患者EOS 计数能可准确预测痰EOS 水平，且cut-off 值=2% 预测效能最高；血常规临床普及率和可操作性强，故血EOS计数作可用于AECOPD 患者炎症反应水平评价。以往对于EOS 水平预测AECOPD 疗效及预后研究多为流行病学调查，所得结论存在较大争议［4-5］。本研究回顾性分析AECOPD 患者临床资料，旨在探讨EOS 水平对AECOPD 患者重度COPD 及死亡风险预测价值，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

回顾性分析宜宾市第二人民医院2015 年1 月至2018 年6 月收治慢性阻塞性肺疾病急性加重期（AECOPD）患者共240 例临床资料，根据EOS 表达情况分为EOS 阳性组（112 例）和EOS 阴性组（128 例）。参考TASHKIN 等［5］确定标准进行分组，即以EOS 计数≥2%作为阳性判定标准。本研究方案符合《赫尔辛基宣言》要求，且患者及家属知情同意。

纳入标准：①符合《慢性阻塞性肺疾病基层诊疗指南（2018 年）》诊断标准［6］；②年龄≥40 周岁；③可独立完成相关测评量表；④临床资料完整。排除标准：①合并其他需治疗呼吸系统疾病；②合并严重心脑肝肾疾病；③恶性肿瘤；④过敏急性发作；⑤风湿性疾病；⑥入院48 h 内给予激素口服或静脉滴注治疗；⑦认知功能障碍。

1.2 临床指标

一般资料：性别、年龄、体质指数（BMI）、吸烟情况、合并症情况，近1 年急性加重入院例数，基线和治疗第7 天（如未达7 d 则以出院时为准）慢性阻塞性肺疾病评估测试评分（CAT）分值、改良版英国医学研究委员会呼吸困难（mMRC）分值，血常规，肺功能、动脉血气指标及C 反应蛋白（CRP）水平。由中级及以上职称专科医师根据相关指南进行综合治疗，记录住院期间激素使用情况（例数、使用时间及总量）、抗生素使用情况（例数和疗程）、接受氧疗情况、接受机械通气使用情况、住院时间及△CAT 评分；激素使用总量计算以布地奈德等效剂量表示，40 mg甲泼尼龙等效于8 mg 布地奈德。采集外周静脉血5 mL 光镜下完成EOS 计数，记录EOS 占白细胞总数百分比。

1.3 随访情况

出院后第1、3、6 及12 个月进行电话或门诊随访，以出院后首次重度急性发作出现作为研究终点时间以及诊疗经过。根据改良Anthonisen 标准评价急性发作严重程度，其中重度判定标准为需住院治疗或急诊就诊连续24 h 以上［7］。

1.4 统计学方法

选择SPSS 20.0 软件进行数据分析。正态性评估采用Kolmogorov-Smirnov 检验，其中符合正态分布计量资料以均数±标准差（）表示，组间比较采用成组t检验；不符合正态分布计量资料组间采用Mann-WhitneyU检验，以中位数［M（P25,P75）］表示；计数资料以百分率（%）表示，采用χ2检验或Fisher 确切概率法；采用Logistic 回归模型评价EOS 表达对临床预后预测价值。P＜0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组一般资料比较

EOS 阳性组白细胞计数、中性粒细胞百分比、中性粒细胞计数与淋巴细胞计算的比值（NLR）及CRP 水平均显著低于EOS 阴性组，差异有统计学意义（P＜0.05）；两组其他指标水平比较差异无统计学意义（P＞0.05）；见表1。

表1 两组一般资料比较

2.2 两组住院治疗相关指标水平比较

EOS 阳性组抗生素使用时间显著短于EOS 阴性组，差异有统计学意义（P＜0.05）；两组其他指标水平比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。见表2。

表2 两组住院治疗相关指标水平比较

2.3 两组接受激素治疗人群临床资料比较

接受激素治疗人群中EOS 阳性组抗生素使用时间和住院时间均显著短于EOS 阴性组，差异有统计学意义（P＜0.05）；接受激素治疗人群EOS 阳性组△CAT≥4 分比例显著高于EOS 阴性组，差异有统计学意义（P＜0.05）；两组其他指标水平比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。见表3。

2.4 EOS 阳性组接受和未接受激素治疗患者临床资料比较

EOS 阳性组接受激素治疗患者△CAT≥4 分比例显著高于未接受激素治疗者，差异有统计学意义（P＜0.05）；两组其他指标水平比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。见表4。

表4 EOS 阳性组接受和未接受激素治疗患者临床资料比较

2.5 EOS 预测AECOPD 患者预后临床价值

2.5.1 重度COPD 发生率 随访1 年EOS 阳性组和阴性组重度AECOPD 发生率分别为82.14%（92/112），67.19%（86/128）；Logistic 回归模型分析结果显示，随访1 年EOS 阳性组重度AECOPD发生率显著高于EOS 阴性组（校正=2.71,95%CI=1.46～6.03,P=0.02）。

2.5.2 死亡率 随访1 年EOS 阳性组和阴性组死亡率分别为7.14%（8/112），10.94%（14/128）；Logistic 回归模型分析结果显示，两组随访1 年死亡率比较，差异无统计学意义（校正=0.78,95%CI=0.33～1.89,P=0.35）。

3 讨论

COPD 患者临床表型复杂，寻找准确治疗指导及预后评估生物标志物已成为医学界关注的热点问题。本次研究纳入AECOPD 患者总240 例，其中EOS 阳性共112 例，占比达46.67%，与以往报道结果相符；而EOS 阳性组白细胞计数、中性粒细胞百分比、NLR 及CRP 水平均显著低于EOS 阴性组（P＜0.05），则进一步支持目前主流观点，即AECOPD 患者EOS 表型主要与非感染性因素有关［8］。

目前对于AECOPD 患者临床治疗推荐给予全身性糖皮质激素应用，并在提高治疗成功率、改善肺通气功能及减轻呼吸困难症状方面显示出一定优势［9］；但多项临床报道提示［10-11］，AECOPD患者接受全身性激素治疗后反应性存在明显个体差异，同时不合理应用还可导致肺部感染、糖尿病、高血压及骨质疏松等风险升高，而这在老龄人群更为明显，提示并非全部AECOPD 患者均可从激素治疗中获益。本次研究结果中，EOS 阳性组抗生素使用时间显著短于EOS 阴性组（P＜0.05）；接受激素治疗人群中EOS 阳性组抗生素使用时间和住院时间均显著短于EOS 阴性组（P＜0.05）；接受激素治疗人群EOS 阳性组△CAT≥4 分比例显著高于EOS 阴性组（P＜0.05），说明接受激素治疗AECOPD 患者在改善临床症状、缩短病程方面具有优势，同时对于EOS 阳性人群接受激素治疗较未接受者获益更佳，与既往大样本研究结果相符［12］，即AECOPD 患者嗜EOS 表型者具有更佳激素治疗反应性；而细菌感染所致炎症采用激素治疗总体效果欠佳，这亦间接支持EOS 表型所具有非感染性特征［13］，故通过检测血EOS 水平可用于指导临床激素治疗，以增加临床获益。

AECOPD 特别是急需住院患者肺通气功能和生活质量均显著下降，给家庭及社会带来极大负担［14］。国外临床研究证实［15］，出院后1 年内急性发作再发患者随访3 年死亡率显著增高；故寻找一种可评估AECOPD 患者再次发病及住院风险生物标志物越来越受到医学界的关注。EOS 表型是否能够用于粗侧AECOPD 再次发作风险尚无明确定论具有争议。以往临床研究显示［16］，AECOPD发生与血EOS 高水平有关，但以上研究纳入病例均在入院前1 年发生重度急性发作，但这已被证实可能增加再发急性发作风险。本次研究纳入患者中前1 年出现重度急性加重共132 例，占总数55.00%，且两组间比较差异无统计学意义（P＞0.05）；同时随访1 年EOS 阳性组和阴性组重度AECOPD 发生率分别为84.14%（92/112），67.19%（86/128）；随访1 年EOS 阳性组重度AECOPD 发生率显著高于EOS 阴性组（校正=2.71,95%CI=1.46～6.03,P=0.02），提示EOS 阳性AECOPD 患者再发重度急性加重风险更高，临床预后逊于EOS阴性者。

综上所述，AECOPD 患者EOS 表达水平可用于激素治疗效果及疾病复发风险预测。本次研究亦存在一定不足：①随访时间较短、死亡事件数少，对于死亡风险进分析证据力度较低；②纳入样本中男性比例多于女性，且属于单中心回顾性研究，使所得结论存在一定偏倚的可能。