Ⅱ期肺结节病患者肺功能与影像学进展的性别差异

吴韵琳， 杨文兰， 马 俊 ， 陈娴秋， 冯永红

(1. 同济大学附属上海市肺科医院肺功能科,上海 200433； 2. 同济大学附属上海市结核病(肺)重点实验室，上海 200433； 3. 同济大学附属上海市肺科医院呼吸科，上海 200433； 4. 同济大学附属上海市肺科医院结核科，上海 200433)

结节病一直被认为是与激素和免疫状态相关的自身免疫性疾病，而性别可能会由于与之相关的性激素和免疫状态及反应的不平衡，影响疾病的发病和进展[6-7]。越来越多临床证据表明，包括哮喘[8]、慢性阻塞性肺病[9]、肺纤维化[10]和肺动脉高压[11]在内的肺部疾病发病率、死亡率均存在性别差异。有研究报道女性结节病的发病率高于男性，男性与女性患者的比例约为1∶1.4[2,12]，但与女性患者相比，男性结节病患者的相对死亡风险明显增加(英国∶RR=1.52∶1，韩国∶ RR=1.7∶1)[9,13-14]。然而中国人群中，有关不同性别肺结节病患者确诊时肺功能差异和高分辨率计算机断层扫描(high resolution computerized tomo-graphy, HRCT)影像学的进展情况，目前少见报道。Baughman等[15]以及国内外回顾性队列研究和横断面研究[16-17]中，采用肺功能指标以及HRCT影像学恶化或临床症状恶化作为结节病进展的评估标准。本研究据此使用同一病例数据库随访人群，根据性别进行分组，探讨两组间的肺功能和HRCT影像学进展的差异，旨在结合HRCT和肺功能评价，为临床医生评估不同性别结节病患者病情、预后提供参考。

1 资料与方法

1.1 一般资料

1.1.1 入选标准 符合2020年根据美国胸科学会(American Thoracic Society, ATS)/欧洲呼吸学会(European Respiratory Society, ERS)世界结节病和其他肉芽肿疾病协会(World Association of Sarcoidosis and Other Granulomatous disease, WASOG)最新制订的SAR诊断指南[18]： (1) 具有相应的肺结节病的临床和(或)影像学的特征；病理组织学上显示非干酪样坏死性上皮样细胞肉芽肿；除外有相似的组织学或临床表现的其他疾病。(2) 有完整的初次住院临床记录： 基本临床资料、肺功能检查结果、肺部HRCT检查结果。(3) 同意并签署知情同意书。

1.1.2 排除标准 (1) 初次诊断与末次诊断不符；(2) 确诊前有肺癌等肺部手术史或肺结核、肺癌等相关病史；(3) 确诊前有激素或免疫抑制剂类药物治疗史；(4) HRCT随访少于2次检测；(5) 随访期间的失访者。为保证结果可比性和基线一致，只纳入Scadding分期为Ⅱ期的结节病患者[19]。

1.1.3 Scadding分期 (1) 0期： 双肺正常；(2) Ⅰ期： 双肺门淋巴结肿大；(3) Ⅱ期： 双肺门淋巴结肿大伴肺内浸润影；(4) Ⅲ期： 仅有肺内浸润影；(5) Ⅳ期： 肺纤维化。依据上述纳排标准，临床确诊结节病患者共427例，最终入组184例，筛选入组流程见图1。本研究经同济大学附属上海市肺科医院伦理委员会审批(K18-142)。

图1 SAR患者筛选入组流程图Fig.1 SAR patients screening flow chart

1.2 结节病进展标准和分组

结节病HRCT进展分组参照2020年Zhao等[16]和Baughman等[15]的标准。HRCT进展分组： (1) 进展组： 随访期间内至少2次独立HRCT检查证实病灶增加和/或临床症状加重，如肺部结节/纵隔淋巴结增大或数量增多；(2) 非进展组： 确诊后至少20个月内HRCT检查中病灶与上一次比较稳定或改善或/和临床症状减轻，如肺部结节/纵隔淋巴结缩小或减少[15]。进展分组由2位临床医生独立判断结果一致。对不同结节病性别分组患者确诊初期肺部功能和影像学特征进行分析。

Al-Azzawi等[20]发现年龄在55岁(90%的妇女自然绝经)的妇女激素水平发生变化(雌激素减少且雄激素上升)，本研究据此将所有患者分为2组： 年龄≤55岁组和年龄>55岁组，以评价性激素变化对男女患者疾病进展风险的影响。

1.3 观察指标

采用Master Screen Diffusion肺功能检查仪(德国Erich Jaeger公司)检测肺功能指标，包括肺活量(vital capacity, VC)占预计值百分比(VC%pred)、用力肺活量(forced vital capacity, FVC)占预计值百分比(FVC%pred)、第1秒用力呼吸末容积(forced expiratory volume in one second, FEV1)占预计值百分比(FEV1%pred)、第1秒用力呼气量占用力肺活量预计值百分比(FEV1/FVC% pred)、最高呼气流量占预计值百分比(PEF% pred)、最大通气量占预计值百分比(MVV% pred)、肺总量占预计值百分比(TLC%pred)和一氧化碳弥散量占预计值百分比(DLCO%pred)；随访观察1年后肺功能变化。HRCT观察肺门、纵隔淋巴结肿大、小结节影、斑片影、胸膜增厚、纤维索条影、磨玻璃影、支气管改变、胸腔积液、肺动脉高压、小叶间隔增厚情况；通过门诊随访以及本院电子信息数据库获取SAR患者HRCT影像学的变化情况，记录患者进展情况。本研究结局为HRCT进展，患者首次出院3、6个月后随访，1年后每年1次随访。随访起点为肺结节病的诊断日期，截止至2021年09月31日，平均随访时间(3.48±1.78)年，最短和最长随访时间分别为20和129个月，从确诊到进展的平均时间为(1.51±1.50)年。其中进展患者有103例(56.0%)，非进展81例(44.0%)。

1.4 统计学处理

2 结 果

2.1 SAR患者确诊初期影像学特征和肺功能指标的组间分析

表1 男性和女性肺结节病患者的基线肺功能指标的比较

Tab.1 Comparisons of pulmonary function characteristics between male and female group

表1 男性和女性肺结节病患者的基线肺功能指标的比较

分组n年龄/岁VC% pred(%)FVC% pred(%)FEV1% predFEV1/FVC% pred(%)PEF% predMVV% pred(%)TLC% predDLCO% pred(%)男性5545.5±12.390.0±15.589.3±17.079.4(75.6～97.5)99.3±9.7379.4(66.3～93.9)77.4±29.893.8(83.1～102.7)96.7±22.7女性12953.6±8.193.6±17.293.6±17.283.4(80.6～98.4)94.6±7.883.4(93.2～97.2)67.9±21.6101.0(94.4～110.4)96.1±16.8t/U/χ21.234a-1.126a-1.514a3196.0b3064.0b3150.5b1.796a2861.5b0.164aP0.2190.2620.1310.8000.8280.9190.074<0.0010.870

a为t值，b为u值，c为χ2值

表2 男性和女性肺结节病患者基线影像学特征的比较

表3 男性和女性肺结节病患者的肺门和纵隔淋巴结肿大分区的比较

2.2 SAR患者男女性肺功能年变化的比较

对SAR患者按性别进行分组，确诊时的肺功能检测为基线，评估确诊(12±3)个月后各指标包括FVC%pred、FEV1%pred和DLCO%pred的变化，小样本使用自身配对t检验进行分析，回顾性资料中1年肺功能缺失的SAR患者不计入比较，结果显示，男性组和女性组的FEV1%pred、PEF% pred、DLCO%pred3个肺功能指标年变化差异均无统计学意义(P>0.05)，见图2。

图2 不同性别患者的肺功能年变化Fig.2 Changes of pulmonary function in one-year between male and female groupA-C分别为男性和女性组患者肺功能1年FVC%pred、FEV1%pred和DLCO%pred的自身配对比较

2.3 性别差异及年龄变化对肺结节病HRCT进展的影响分析

以SAR患者HRCT进展情况作为状态变量(赋值： 进展=1，非进展=0)，进展时间为时间变量，性别为比较因子绘制Kaplan-Meier生存曲线，结果显示，1、3、5年的总体进展率分别为27.7%、47.8%和53.3%，男性和女性SAR患者之间的总体进展率差异有统计学意义(P=0.021)，男性1、3、5年进展率分别为21.8%、63.6%、74.5%，高于女性的9.3%、27.9%、39.5%，见图2D。依据55岁(90%的女性雌激素下降)为截断点，比较两个年龄组中不同性别在影像学的进展的差异，生存函数检验结果显示，当年龄≤55岁时，男性1、3、5年进展率分别为28.6%、59.5%、61.9%，高于女性的16.4%、35.6%、38.4%，不同性别的影像学进展率比较差异有统计学意义(P=0.007)；但在年龄>55岁组中，两组差异没有统计学意义(P=0.377)。>55岁的女性患者影像学进展风险高于≤55岁女性患者(P=0.041)，见图3。单因素Cox风险比例回归模型分析结果显示，男性患者是结节病患者HRCT进展的危险因素[HR=1.594，95%CI(1.064，2.389)，P=0.024]；在将年龄作为混杂变量调整后，性别作为影像学进展的独立危险因素差异有统计学意义[HR=1.831，95%CI(1.194，2.809)，P=0.006]。

图3 按性别分组的Kaplan-Meier生存分析Fig.3 Kaplan-Meier analysis by gender groupsA： 性别分组生存分析；B： 女性患者按55岁分组生存分析；C： ≤55岁患者性别分组生存分析；D： >55岁患者性别分组生存分析

3 讨 论

按照患者的性别进行分组，在比较时选取了肺功能检查中有代表性的预测值百分比和影像学特征等指标。本研究结果显示，男性组和女性组间TLC% pred差异有统计学意义，确诊初期男性的TLC%pred数值显著低于女性组。肺容量指标TLC%pred是深吸气至肺总量位时肺内的气体量，是判断是否存在肺限制性疾病和疾病严重程度的重要指标，男性患者TLC%pred的降低可能提示确诊初期胸廓扩张受限、肺总量变小和肺功能更差，应当更加注意肺部监测随访与治疗。由于是回顾性研究，具有完整、定期肺功能回访检查的病例较少，本研究只观察了2组间的肺功能在第1次入院和1年后的变化情况。男女性患者肺功能指标在1年后变化均差异均无统计学意义，这可能是由于SAR患者1年肺功能数据样本数量少(尤其男性患者数量只有8例)有关，也可能与随访期间糖皮质激素的用药有关(男性8例均用药，女性24例中有14例用药)。

本研究也存在一些不足之处： 本研究初筛的427例SAR患者中排除了门诊中失访和没有规律进行HRCT检查的患者，可能会造成选择偏倚；本研究中患者在1年后进行肺功能检查随访的依从性不高，为保证时间变量的控制，本研究排除了1年(±3个月)肺功能检查数据缺失的患者，因此会造成部分患者数据的缺失，男性病例较少(仅有8例)；此外，由于治疗时间和用药剂量数据的不完整，本研究没有进一步对用药进行分析。

综上所述，本研究是在SAR发病率较低的亚洲人群中，根据肺功能指标和影像学的进展，综合评估性别差异对SAR疾病进展影响的一项回顾性队列研究。本研究结果表明，男性患者基线肺功能指标TLC%pred要低于女性患者；性别可以预测SAR患者影像学的进展风险，且这种进展的性别差异可能与性激素水平的变化有关。虽然缺乏远期肺功能随访的数据，但依然提示，在观察临床疾病的进展过程中，监测肺总量等相关肺功能的指标有着重要意义。未来仍需开展大规模的队列研究，探索性别和年龄对肺结节病的肺功能和影像学进展的影响，为SAR患者的诊断、诊治过程的监测提供依据，为预防疾病进展提供参考。