原发性肝脏鳞状细胞癌1例并文献复习

谢小青 王俊科 刘亚贤 马俊 于晓辉

作者单位：730030 兰州大学第二医院(谢小青，于晓辉)；中国人民解放军联勤保障部队第九四〇医院消化科(谢小青，王俊科，刘亚贤，于晓辉)；中国人民解放军联勤保障部队第九四〇医院基础医学实验室,甘肃省干细胞与基因药物重点实验室(马俊)

患者，女，72岁，已婚，因“纳差、腹胀、消瘦3个月”就诊于我院消化科门诊，伴口干、口苦、恶心、呕吐及右侧肋缘区胀痛，且纳差症状进一步加重，体重近3个月减轻约15 kg。2006年发生脑血管病变，治疗后遗留右侧肢体无力症状，2012年因胆囊结石于我院行胆囊切除术。查体合作，腹壁膨隆，右上腹压痛，肝区叩击痛阳性，右侧肢体肌力Ⅳ级，左侧肢体肌力正常。实验室检查：中性粒细胞百分比80.4%；丙氨酸氨基转移酶58 IU/L、乳酸脱氢酶326 IU/L、γ谷氨酰基转移酶52 IU/L；尿黏液丝1+/LP、酮体1+mmol/l、隐血+-；红细胞沉降率93.0 mm/h；肿瘤组合：CEA 8.84 ng/mL、CA-125 151.5 U/mL，AFP(-)；肝炎系列、自身抗体、甲状腺功能检查未见异常。胃肠镜、妇科彩超未见明显异常。胸腹部增强CT：①双肺上叶多发结节状密度增高影及索条影，多考虑陈旧性肺结核；②两侧胸膜局部增厚粘连；③肝右叶6.8 cm×6.2 cm异常占位，考虑原发性肝癌(图1)；④肝硬化，脾大；⑤胆囊区液性密度影，结合临床，考虑胆囊术后合并包裹性积液可能；⑥右肾囊肿；⑦脾脏多发小囊肿，较前相仿。行肝脏穿刺活检术，病理诊断：低分化鳞状细胞癌(图2)。免疫组化结果：AFP(-)、CD34血管(+)，CK8/18(-)、CEA(-)，CK7小胆管(-)，Hepatocyte小灶性(-)，Glypican-3(-)，TP53(+)，CK20(-)，Villin(-)，CK19(+)，CD31(+)，CK5/6(++)(图3)，P63(++)(图4)，P53(++)，Ki-67≈60%。该患者同时合并感染，身体状态差，无法耐受手术，采取肝动脉化疗栓塞术(TACE)并灌注洛铂，术后联合程序性死亡受体(PD-1)单抗：信迪力单抗(100 mg，1/3周)治疗。两个月后患者自觉症状较前明显减轻，入院再次行TACE手术，复查腹部CT检查提示患者病灶较前略大，胆囊区包裹性积液较前积液有所减少,肝右叶部分肝内胆管稍扩张，较前新发(图6)。行腹部血管造影显影良好。出院后加用槐耳颗粒抗肿瘤，目前患者仍在随访中。

图1 全腹增强CT

讨论原发性肝鳞癌(primary squamous cell carcinoma of the liver,PSCCL)是一种罕见病理类型的肝癌，国内外文献仅有数例报道[1]。PSCCL的组织学起源存在一定的争论，一些学者认为是胆管细胞癌的组织学亚型，可能与肝囊肿畸胎瘤、肝硬化、肝内胆管结石及胆管炎等疾病有关[2-4]，在长期慢性炎症刺激下发生鳞状上皮化生，最终恶化而导致癌变。但也有学者认为肝脏是多潜能细胞，在某些致癌因素的影响下转变为鳞状上皮细胞。PSCCL临床表现缺乏特异性[5]，如腹痛、发热、黄疸、纳差、体重减轻等。患者通常没有肝炎或肝硬化病史。PSCCL患者的血清肿瘤标志物与HCC患者有显著差异，CA199表达相对较高，而作为肝癌典型肿瘤标志物的甲胎蛋白(AFP)很少表达。PSCCL的肝脏具有典型的病理特征，肿瘤细胞呈巢状排列，有一些腺管状结构和角化珠。细胞质丰富，可观察到明显的异型性和核分裂，这与我们病例的病理特征一致。免疫组化CK19和CK7用于标记腺管的结构，可区分原发性肝鳞状细胞癌和胆管发育的肿瘤细胞。肝细胞癌Glypican-3、AFP、Hepatocyte阳性，而胆管细胞癌CK19和CK8阳性。p63、CK5∕6在大多数鳞状细胞癌中表达。结合放射学、内镜和内分泌检测排除了其他可能部位的鳞癌，包括肺、甲状腺、胃肠道，故考虑PSCCL。CK5∕6是一种高分子量的基底细胞角蛋白，鳞状上皮和导管上皮的基底细胞以及部分鳞状上皮生发层细胞表达阳性，而腺性肿瘤中很少表达。本例患者CK5/6阳性，说明角化鳞状上皮基底细胞可能是癌细胞的来源，结合患者病史，患者既往胆囊结石及胆汁淤积，考虑为胆汁淤积及慢性炎症刺激引起的鳞状上皮化生继发癌变。除此之外，结合患者增强CT肿瘤发生部位提示肿瘤以胆囊为中心向四周生长，且患者无病毒、免疫、药物损伤等常见引发肝硬化继之癌变的原因，高度考虑患者发生PSCCL为长期慢性炎症刺激，致使胆囊壁及毛细胆管发生鳞状上皮化生引起。

图2 肝脏恶性肿瘤角化珠(HE×500)

图3 CK5/6 (×200)

图4 P63(×200)

图5 术后2个月增强CT

PSCCL恶性程度高，发现时大多已晚期，复发和转移能力较肝细胞癌强，预后极差，平均生存期为8.7个月[6]。目前治疗包括手术切除、肝移植、介入性局部化疗、全身静脉化疗和放疗。文献报道[7]的15例患者中有13例死亡，2例存活。这两名患者的OS分别为15和7个月。中位生存时间(MST)为6.0个月；在接受手术的11名患者中，MST为7个月，1年生存率为27%。未接受手术的患者的中位生存期为3.0个月，且没有一个患者的生存期超过9个月。文献报道[8]手术+DSM微创经导管灌注化疗后，肿瘤体积明显减小，肿瘤标记物也明显减少，术后12个月仍存活且情况良好。本例患者经两次TACE治疗后，临床症状、实验室及影像学指标较前均有好转，但因肿瘤恶性程度太高，只能延缓肿瘤进展，改善生活质量，提示TACE治疗也是维持高生活质量的有效治疗方法，但对PSCCL治疗疗效有限。近年来，免疫治疗成为癌症治疗方面的研究热点。肿瘤表面表达PD-L1通过与T细胞表面PD-1结合启动T细胞程序性死亡，抑制T淋巴细胞活化增殖，减弱机体杀伤肿瘤细胞，在肿瘤细胞逃逸的过程中有着重要意义。PD-1单抗通过靶向阻断此通路，阻止PD-1受体与配体PD-L1/PD-L2结合，恢复T淋巴细胞杀伤肿瘤细胞的功能，从而达到抗肿瘤的效果。PD-1单抗已被批准用于转移性肺鳞癌、复发性和转移性头颈鳞癌以及任何类型的癌症患者，只要TMB大于或等于10个突变/Mb或MSI-H，但因本病发生率较低，目前暂无指南推荐使用。文献指出[9]一例PSCCL患者对PD-1单抗反应显著，无瘤生存期达14个月。本例患者采用该治疗后疗效显著，目前患者仍在维持治疗中，生存期达8个月，已超过既往报道病例平均生存时间，并且生存质量良好，故TACE联合洛铂方案，术后续贯使用PD-1单抗为PSCCL开辟了新的思路及尝试。

利益冲突声明：所有作者均声明不存在利益冲突。