506例药源性高血糖不良反应报告统计分析

耿梦纯，吕小琴，刘赛月，胡婷霞

浙江省药品化妆品审评中心，杭州 310012

药源性高血糖是指药物在治疗非血糖相关性疾病时，引起胰岛β细胞分泌胰岛素功能异常，导致胰岛素分泌绝对/相对不足或靶细胞对胰岛素的敏感性降低，引起糖、蛋白质和脂肪代谢紊乱，进而出现血糖升高、尿糖阳性[1-2]。在临床诊疗过程中，人们关注更多的是降糖药导致的血糖异常情况[3]，而非降糖药的影响往往会被忽视。由此可能会导致发现血糖异常情况时，患者已经伴随有其他临床症状和体征。为了探讨药源性高血糖的特点和规律，本研究对2017～2021年国家药品不良反应监测系统浙江省平台上报的药源性高血糖不良反应病例506例进行了统计和分析，以期了解临床上药源性高血糖发生的人群分布特点、用药情况、不良反应发生发展情况，以及严重报告的影响因素，为临床安全用药提供参考依据。

1 资料与方法

1.1 资料来源

本研究提取2017～2021年国家药品不良反应监测系统浙江省平台中药源性高血糖的相关报告525例，剔除6例重复报告和13例缺失信息较多的报告后，最终纳入报告506例。本研究中药源性高血糖严重程度判定依据《药品不良反应报告和监测管理办法》[4]（卫生部令第81号）中对严重药品不良反应的规定。

1.2 研究方法

本研究采用回顾性研究分析方法，分别对506例药源性高血糖报告一般情况、患者基本信息、不良反应涉及药物、药品剂型和给药途径、不良反应结果等信息进行统计分析。

1.3 统计学方法

采用Microsoft Excel 2013和IBM SPSS Statistics 26.0软件进行数据统计分析。计数资料以相对数表示，率的比较采用χ2检验；多因素分析采用Logistic回归，回归模型采用Forward LR法，入选标准概率为0.05，排除标准概率为0.10，结果以比值比（odds ratio，OR）和95%置信区间（95% confidence interval，95% CI）表示。P<0.05为具有统计学差异。

2 结果

2.1 药源性高血糖不良反应报告情况

506例药源性高血糖报告中，严重报告219例（43.3%），其中既往有血糖异常史89例；一般报告287例（56.7%），既往有血糖异常史86例。见表1。

表1 药源性高血糖不良反应报告情况 n=506

2.2 患者基本信息情况

在纳入分析的506例药源性高血糖不良反应报告中，男性268例，女性238例，男女性别比1.13∶1；年龄1个月～95岁，年龄中位数为64岁；65岁及以上患者242例（47.8%）。对患者既往病史进行统计分析，结果显示既往有血糖异常史患者175例（4.6%）。见表2。

表2 患者基本信息情况 n=506

2.3 不良反应涉及药物情况

506例药源性高血糖报告共610例次，涉及19类172种药物，药品分类排名前5的依次为代谢及内分泌系统用药（57.4%）、精神障碍用药（8.7%）、心血管系统用药（7.4%）、抗感染药（5.7%）和消化系统用药（3.8%）。排名前10位的药物分别为注射用甲泼尼龙琥珀酸钠、地塞米松磷酸钠注射液、奥氮平片、醋酸泼尼松片、甲泼尼龙片、瑞舒伐他汀钙片、注射用倍他米松磷酸钠、他克莫司胶囊、氯氮平片和醋酸地塞米松片。见表3。

表3 药源性高血糖报告不良反应涉及药品分类情况 n=610

2.4 药品剂型和给药途径

涉及药品剂型以注射剂最多[353例次（57.9%）]，其次是口服制剂[253例次（41.5%）]。给药途径中静脉给药占了半数以上[321例次（52.6%）]，其中静脉滴注263例次（43.1%），静脉注射58例次（9.5%）。注射剂除静脉给药外，还有泵内注射（10例次）、肌内注射（9例次）、皮下注射（8例次）、吸入给药（2例次）、局部浸润麻醉（1例次）、封闭治疗（1例次）、经耳给药（1例次）。

2.5 不良反应潜伏时间

不同的给药途径，不良反应潜伏时间长短不一。506例病例从用药到发生不良反应的潜伏时间在0～2400天之间，数据呈偏态分布，中位数时间为2天；其中静脉给药不良反应潜伏时间中位数为1天，口服给药为5天，具有统计学差异（P<0.01）。

506例药源性高血糖报告中，严重报告219例，其中无血糖异常史者130例，不良反应潜伏时间的中位数为3天；有血糖异常史89例，不良反应潜伏时间的中位数为2天。见表4。

表4 严重病例不良反应潜伏时间

2.6 不良反应的临床表现

506例药源性高血糖报告中不良反应表现为单纯血糖升高的有396例。血糖升高伴随有其他不良反应有110例（有血糖异常史者23例，无血糖异常史者87例），共计214例次，见表5。

表5 血糖升高伴随有其他不良反应情况

续表

110例报告中，严重报告46例，一般报告64例。46例严重报告中有血糖异常史者共10例，无血糖异常史者共36例，共计113例次，见表6。

表6 严重报告相关不良反应情况

续表

2.7 不良反应的转归结果

506例药源性高血糖报告中，不良反应结果为好转368例（72.7%）；痊愈76例（15.0%）；未好转17例（3.4%）；有后遗症1例（0.2%），后遗症表现为高血糖；不详44例（8.7%）。

2.8 严重报告的影响因素

506例药源性高血糖报告频数分布表和检验结果见表7。结果显示严重报告男性构成比（53.4%）略高于女性（46.6%），无统计学差异（P>0.05）。年龄和血糖异常史均与药源性高血糖报告严重程度有关，具有统计学差异（P<0.05）。将药源性高血糖不良反应报告严重程度作为因变量，以单因素分析有统计学意义的变量（年龄、血糖异常史）作为自变量，进行Logistic回归分析。结果显示，45～64岁和65岁及以上是药源性高血糖严重报告的危险因素，OR 值（95%CI）分别为 6.129（1.435～26.174）和5.261（1.343～20.607）。既往有血糖异常史是药源性高血糖严重报告的保护因素，OR值（95%CI）为0.612（0.420～0.892）。见表8。

表7 药源性高血糖不良反应报告影响因素分析 n（%）

表8 严重报告多因素分析

3 讨论

3.1 不良反应涉及药物分析

药源性高血糖是由药物引起的继发性糖尿病，影响因素众多且发病机制复杂，文献提示临床上多种用药均可导致药源性高血糖，常见的如糖皮质激素[5]、钙调神经磷酸酶抑制剂、抗精神病药物等[6]。

本研究涉及药品分类中代谢及内分泌系统用药最多（占57.4%），其中注射用甲泼尼龙琥珀酸钠占比达51.2%。有研究提示长期应用糖皮质激素治疗者，糖耐量异常或糖尿病的发生率为14%～28%[1]。这可能是由于应用糖皮质激素后导致肝糖输出增加，外周组织利用减少，从而诱发胰岛素抵抗，升高血糖。其次是精神障碍用药，主要为奥氮平片和氯氮平片。精神障碍用药对患者血糖和血脂等相关指标存在一定的影响[7-13]。相关研究中[14]，奥氮平和氯氮平可提高糖尿病的发生风险。因此，临床在应用相关药物时，应加强血糖监测，或选择对血糖影响较小的药物治疗。

3.2 不良反应潜伏时间分析

监测数据显示静脉给药方式不良反应潜伏时间中位数（1天），较口服给药方式（5天）更短，推测原因可能是静脉给药方式的患者多为住院患者，临床更加关注用药安全，相对来说临床各项检查也比较及时；口服给药方式的患者多为居家服药，早期高血糖症状不明显，只有在多次用药后血糖值明显增高，且出现一定临床症状和体征时就医才能被发现。

3.3 严重报告影响因素分析

研究结果发现，以≤18岁作为参照组，其他3个年龄组药源性高血糖严重报告风险分别是≤18岁组的 3.377（95%CI：0.868～13.140，P>0.05）、6.129（95%CI：1.435～26.174，P<0.05）和 5.261 倍（95%CI：1.343～20.607，P<0.05），除19～44岁年龄组没有统计学差异外，其余2个年龄组比较均具有统计学差异，因此可以认为45～64岁和≥65岁是药源性高血糖严重报告的危险因素。从整体趋势来看，随着年龄增长，药源性高血糖严重报告数增加。中老年患者由于自身合并基础疾病较多[15-16]、身体代谢机能下降、耐受程度低等因素，可能对药物敏感性有所增加，因此发生药源性高血糖的概率提高。

3.4 既往血糖异常病史影响分析

根据研究结果提示，既往有血糖异常史相对于既往无血糖异常史的患者OR值（95%CI）为0.612（0.420～0.892），P<0.05，因此可以认为既往有血糖异常史是药源性高血糖严重报告的保护因素。对比219例严重报告的不良反应潜伏时间发现，60.7%有血糖异常史者不良反应在2天内被发现，而在该时间范围内只有48.5%无血糖异常史者被发现。对严重报告伴随不良反应表现比较时也发现，有血糖异常史者伴随不良反应表现较无血糖异常史者少。初步分析考虑与既往有血糖异常史的患者更关注血糖异常变化情况有关，如出现血糖值波动超过日常波动范围更可能及时就医，而既往无血糖异常史者在使用非降糖药时很少关注血糖的变化，只有到确实出现临床症状和体征时才会就诊，往往血糖值已经非常高，属于严重报告。但是由于本研究中提取的是不良反应人群中血糖异常史与严重报告的数据，无法计算发生率，因此既往无血糖异常史是否确为药源性高血糖严重报告的危险因素尚需进一步的探讨与研究。

此外，本研究仍存在一定的局限性：①本研究获得的年龄和血糖异常史仅为药源性高血糖严重报告的相关因素，无法判定其因果关联。②由于信息收集有限，本研究纳入分析的自变量较少，严重程度可能与药品分类等因素有关。③本研究中严重程度判定参考上报人员判读，一方面依赖于上报人员判读能力，另一方面可能存在偏倚。

综上，出现药源性高血糖不良反应人群中，代谢及内分泌系统用药如注射用甲泼尼龙琥珀酸钠使用最多，应用相关药物时需要临床工作者密切关注血糖值变化情况，尽量选择对血糖影响较小的药物。对于容易出现药源性高血糖严重报告的人群，如中老年、既往无血糖异常史者，应定期监测血糖变化情况，确保临床用药的安全性。