丁苯酞治疗脑梗死及对同型半胱氨酸影响的研究进展

谭小林 杜东平 刘世俊 赵昀

脑血管疾病给全社会带来了很大的痛苦和经济负担，大约一分钟有十人因脑卒中而死亡。脑卒主要分为两类。第一类也是绝大部分的，叫缺血性卒中，俗称脑梗死；另外一类叫出血性卒中，俗称脑出血。脑梗死约占70%以上，主要指脑血液供应障碍，产生的出现相应神经功能障碍的疾病[1]。脑梗死有许多重要的特点，如患者发病特别急，人群发病率很高，同时患者残疾率也很高。最关键的是，脑梗死患者的死亡率和其复发率长期居高不下。急性脑梗死的患者数量迅速增加，因此引起了家庭经济困难，由此引发社会经济负担持续增加。药物治疗方面，国内I 类新药方面如丁基苯酞以及人尿激肽原酶可能具有较为明显的改善脑组织血供的作用。因此很有必要性对两种药物进行深入细致的研究。缺血性脑血管病导致脑损伤的许多环节中，丁苯肽都能够有效阻断，同时其有较强的改善脑缺血作用，并可以明显减轻脑组织水肿，使脑细胞的能量代谢得以改善，使脑部缺血区的微循环得到改善，还可使神经细胞凋亡得到抑制。丁苯酞还具有抗血小板聚集作用，提高抗氧化酶的活性，清除自由基，抑制相关炎症反应，以及使用血管内皮细胞得以保护，修复血管损伤等。鉴于同型半胱氨酸（Hcy）与动脉粥样硬化可能存在较为密切的关系；动脉粥样硬化与脑梗死也有较大的联系，因此Hcy 已广泛用于脑梗死的基础和临床诊治相关的研究。丁苯酞治疗脑梗死的作用机制众多，其可能与降低同型半胱氨酸水平有关，为此特综述如下。

1 丁苯酞治疗脑梗死的作用机制

丁苯酞，化学名为消旋-3-正丁基-1（3H）-异苯并呋喃酮2（dl-3-n-butylphthalide，NBP），是从天然食用植物芹菜籽中提取而得的，其常温下为黄色油状液体，可以直接透过血脑屏障而产生作用[2]。丁苯酞具有多种生物活性，数个研究表明丁苯酞可从许多环节阻断缺血对脑组织造成的损害，从而起到治疗作用。

1.1 丁苯酞从细胞因子、血管内皮功能、氧化应激等方面参与脑梗死治疗过程

动物基础药效学研究证实，丁苯酞可以明显减少脑缺血再灌注损伤大鼠脑组织中的白细胞介素-1β（IL-1β）等炎症因子的表达，进而促进神经细胞和脑皮层的超微结构改变，抑制炎症级联反应，保护脑神经细胞[3]。丁苯酞可增加软脑膜血管管径，使软脑膜血流速度提高，提高血管内皮生长因子的浓度；丁苯酞可增加新生血管形成，促进侧支循环的建立，尤其是第三级侧枝循环，提高脑缺血区的血流量。罗超等[4]发现大鼠模型中低灌注区皮层及海马中超氧化物歧化酶（SOD）水平降低，同时发现丙二醛（MDA）的水平也降低，在使用丁苯酞药物的治疗组中有明显的效果；这些变化可能表明丁苯酞可加快自由基的清除，降低低灌注引发的氧化应激反应，改善神经功能缺损，增加近记忆和空间辨别力。同时有研究[5]认为细胞间黏附分子1 和血管细胞粘附分子-1 介导的免疫事件在动脉粥样硬化发生中发挥了非常重要的作用。另有研究[6]指出丁苯酞能够抑制线粒体内细胞色素C，同时丁苯酞可抑制凋亡诱导因子。叶佳媚等[7]发现丁苯酞联合双重抗血小板治疗APCI 能够下调患者外周血血6-酮-前列腺素F1α（6-keto-PGF1α）、正血小板α-颗粒膜糖蛋白（CD62P）、血栓素B2（TXB2）、Hcy、单核细胞趋化蛋白-1、血管内皮细胞钙黏蛋白，改善缺血性卒中患者的残障功能，还可以提高患者高级神经活动，进而更好的恢复日常生活。王月娟等[8]研究发现丁苯酞治疗后脑梗死后血清白细胞介素-6、肿瘤坏死因子-α（TNF-α）以及超敏C 反应蛋白水平更低，杨东娜[9]研究认为丁苯酞可通过减少细胞因子〔TNF-α、白介素（IL）-6 和IL-8〕水平，降低血管内皮生长因子（VEGF）、MDA 水平，升高一氧化氮（NO）、谷胱甘肽过氧化物酶（GSH-Px）和超氧化物歧化酶水平与老年急性脑梗死有关。丁苯酞可以通过降低炎症因子水参与脑梗死治疗；丁苯酞还可以通过改善血流灌情况治疗脑梗死[10]，其中血清扣针蛋白5（Fibulin-5）升高和脑源性神经营养因子升高，以及S100B 降低[11]都可能参与脑梗死治疗。徐皓亮等[12]发现ICAM-1 及肿瘤坏死因子α 水平能够被丁苯酞能够减少，同时缺血脑组织的中性粒细胞浸润也降低，进一步可以坚强白细胞介素1 及TNF-α 对脑组织内皮细胞的损害，进一步减少缺血所致炎症反应引起的脑组织损伤。

1.2 丁苯酞减慢动脉粥样硬化参与脑梗死治疗过程

血清低密度脂蛋白的水平参与了动脉粥样硬化的形成；低密度脂蛋白越高，动脉粥样硬化的可能越容易形成[13]。而动脉粥样硬化形成危险性中，血清中高密度脂蛋白越高，动脉粥样硬化的危险性却降低。郜娜等[14]研究载脂蛋白E（apolipoprotein E，ApoE）基因敲除小鼠后发现，丁苯酞使实验组小鼠血清中的脂肪和炎性因子水平下降，从而抑制VCAM-1 mRNA 转录、以及降低VCAM-1 表达，这些情况的出现可能导致动脉粥样硬化的进程减慢。亦有临床研究[15]中发现，丁苯酞与阿托伐他汀共同使用时，脑梗死血清中总胆固醇、甘油三脂、低密度脂蛋白胆固醇水平明显降低，比单用阿托伐他汀效果降低更显著。李山平等[16]研究发现，丁苯酞用于高血压患者后，患者颈动脉彩超检查提示内-中膜增长速度未使用患者较慢，超敏C 反应蛋白浓度降低，可以认为丁苯酞对颈动脉硬化可能有削弱或逆转的相关作用。

1.3 丁苯酞改善脑组织缺血区微循环

一般正常情况时，颅内脑血管的侧支非常细小，在脑动脉严重狭窄，甚至脑动脉闭塞时，侧支血管进一步增大、开放，或形成新的血管，进而增加脑组织缺血区域的血供，恢复脑组织的灌注，因此这类通过侧支血管或新生血管形成的血液循环即为侧支循环[17]。脑动脉严重狭窄甚至脑动脉闭塞后，多数情况下可发生脑梗死。但是，临床症状与供血动脉的狭窄程度却不完全一致，因为侧支循环在脑组织缺血时起到了充分的代偿作用[18]。因此，充足的侧支循环可以降低脑梗死的死亡率与致残率，进而改善预后，还可减少脑梗死复发的几率[19]。作为新生血管的三级侧枝循环，当次级侧枝循环血供不能满足脑组织的血供要求时，最终的侧支代偿途径即新生血管就将形成[20]。基础动物研究[21]表明梗死大鼠微血管新生可能与丁苯酞使用相关。丁苯酞治疗的主要机理可能是改善脑组织缺血区的微循环，同时有较好的安全性。丁苯酞注射液输注后予以丁苯酞胶囊连续治疗可能增加脑组织的侧支循环形成，从而可能有助于脑梗患者的恢复。张英[22]等发现通过MRA/MRA 源图分析，急性期脑梗死患者给予丁苯酞治疗，与恢复期脑梗死给予丁苯酞治疗，都能够有效减慢或逆转责任动脉粥样硬化，其机制可能为侧支循环开放与建立良好，脑组织缺血区血流恢复明显，以及缺血区神经元凋亡、坏死减慢有关，这些情况的出现可使梗死面积进一步缩小，症状恢复加快，提升药物治疗的疗效。全国多家医院对丁苯酞进行的临床试验[23-26]，表明丁苯酞注射液治疗，或丁苯酞序贯疗法能够有效促进脑梗死患者神经功能恢复，同时可促进日常生活能力的恢复[27]，提高临床疗效。

2 同型半胱氨酸与脑梗死

2.1 同型半胱氨酸生物学特性

Hcy是由Vincent du Vigneaud 于1932年发现，Hcy 是一种含硫氨基酸。蛋氨酸代谢中间产物有Hcy，半胱氨酸代谢中也会产生。高同型半胱氨酸血症（hyperhomocysteinemia，HHcy）是血液中总Hcy 浓度增高，是由多种原因引起的。HHcy 是代谢过程中的任何环节出现障碍引起。HHcy 原因有遗传因素、饮食、营养、肾功能损害等。在遗传因素方面：甲基四氢叶酸还原酶（methylenetetrahydrofolate reductase，MTHFR）基因的多态性与Hcy 浓度相关；在我国，MTHFR 677TT 基因型表现的机率明显高于其他国家[28]。中青年脑梗死患者钴转运蛋白Ⅱ（TCN2）基因rs9606756突变与Hcy 代谢水平密切相关，复发组突变等位基因频率高于非复发组，可能影响脑梗死的复发[29]。S-腺苷甲硫氨酸合成酶1 型酶基因突变后可影响Hcy 水平[30]。在饮食方面，摄入过多蛋氨酸会引起Hcy 水平升高。叶酸不足，维生素B6 不足及维生素B12 摄入不足均可降低Hcy 代谢关键酶的活性，从而升高Hcy 水平，同时如吸烟、饮酒等也会导致 Hcy 水平升高[31]。Hcy 增高可存在肾功能不全患者中。某些具有升高Hcy 水平的一些药物如甲氨蝶呤等。

2.2 同型半胱氨酸与动脉硬化

动脉粥样硬化发病率越来越高，而动脉粥样硬化相关疾病也越来越多。我国居民死亡的疾病很多与动脉粥样硬化密切相关。脂代谢失衡和相关炎症过度激活的相关疾病均可引起动脉粥样硬化。不少临床和基础研究都表明Hcy 异常升高可以影响动脉粥样硬化相关的疾病过程。急性脑梗死的主要病因之一为动脉粥样硬化。氧化应激能够可能Hcy 导致动脉粥样硬化的机制，而炎症亦可能是。氧化应激加重可能是血清中Hcy 增高引起，这可能引起动脉粥样硬化发生，这可导致NF-κB 及其包括ICAM-1 在内的下游炎症因子的表达，这些内在机制可导致动脉粥样硬化的进一步形成以及快速发展。王三宝[32]研究发现HHcy 使大鼠处于氧化应激的增强状态，Hcy 所介导的氧化应激亢奋可被叶黄素（lutein）明显降低，其机制可能是通过上调Nrf2 的表达，进而诱导抗氧化蛋白的表达来介导的，下调炎性相关信息分子的表达；这从微观上提供了新的方向和路径，这也能解释Lutein用于动脉粥样硬化形成和发展过程[33]。很多研究已证实HHcy 是颈动脉和冠状动脉易损斑块形成的独立危险因素。丛广志等研究发现Hcy 通过巨噬细胞凋亡进而使不稳定斑块形成；内质网应激可能有助于Hcy 促进巨噬细胞凋亡和不稳定斑块形成[34]。林丛[35]研究发现高同型半胱氨酸血症可以导致超敏C 反应蛋白值和微血管阻力指数（IMR）值的升高，血流储备分数值的下降，高水平的Hcy 可以造成冠状动脉微循环阻力增加以及使相关炎症反应加重，HHcy 造成冠状动脉微循环功能障碍的可能原因是触发了包括相关炎症因子参与的炎症反应。

2.3 同型半胱氨酸在脑梗死中的变化及作用

同型半胱氨酸广泛用于脑梗死诊治的各个方面。病情严重程度方面，研究[36]发现轻、中、重症脑梗死患者的血清同型半胱氨酸、超敏C 反应蛋白水平比较，差异均具有统计学意义。脑梗死患者血清中同型半胱氨酸、C 反应蛋白、血脂越高，发病后诊断脑梗死可能性越大，血清同型半胱氨酸、超敏C 反应蛋白与血脂检测可以作为早期诊断脑梗死的重要参考指标，可能有助于早期诊疗。在脑梗死体积与Hcy 方面，王大平等[37]研究发现脑梗死组血清Hcy、CRP 水平均显著高于对照组，大面积梗死明显高于中、小面积梗死血清Hcy、CRP 水平，中面积梗死患者血清Hcy、CRP 水平明显高于小面积梗死患者。检测血清Hcy 可能有助于诊断和评估急性脑梗死病情。在脑梗死TOAST 分型与Hcy 方面，不同分型脑梗死中表现有差异，大动脉粥样硬化组血清Hcy 高于其他TOAST 各亚型，不明原因的缺血性卒中患者Hcy水平最低。脑梗死的分型与血清Hcy 有密切关系，其中大动脉粥样硬化性（LAA）型患者血清Hcy 升高最明显，Hcy 可有助于较好的预测预后[38]。在脑梗死复发方面，高Hcy 血症和脑梗死患者的再发密切相关，脑梗死患者血清Hcy 临界值中，血清Hcyhs-CRP17.2 µmol/L 表明有复发风险[39]。

3 丁苯酞对同型半胱氨酸的影响

苏小明等[40]发现氢溴酸樟柳碱联合丁苯酞，在用于进展性脑梗死诊疗时，可有效降低患者血清D-二聚体、Hcy、脂蛋白相关磷脂酶A2 水平，脑血栓形成得到有效抑制，同时减轻炎性反应，改善血液粘度、全血粘度等水平，进一步提高治疗效果，且不良反应发生率低。丁苯酞可能使急性脑梗死大鼠神经功能得以修复，减少神经细胞凋亡的发生，改善急性脑梗死大鼠血液流变学和Hcy 水平，增加血管细胞内皮功能和降低超敏C 反应蛋白浓度，从而提高急性脑梗死大鼠的生存质量[41]。阿替普酶（rt-PA）静脉溶栓联合丁苯酞胶囊治疗急性脑梗可明显提高患者的治疗效果，使相关炎症因子浓度减少，改善神经功能[42]。内膜剥脱术是治疗颈动脉狭窄的金标准，但颅内动脉血管内膜剥脱术开展困难[43-44]。因此，急性脑梗死合并颅内动脉狭窄，这类患者药物治疗效果不佳，目前主要通过血管内治疗实现，无法行外科手术治疗。对于有急性脑梗死，同时脑血管中也存在颅内动脉狭窄的患者，寻找合适的药物治疗尤为关键。研究发现，丁苯酞注射液对急性脑梗死合并颅内动脉狭窄患者治疗效果明显，可改善患者颅内血流动力学变化，使氧化应激损伤得到减少，血清Hcy 和Cys C 浓度能够得到明显降低，因此可能成为急性脑梗死合并颅内动脉狭窄的重要治疗方法[45]。联合依达拉奉可能取得较好的效果[46]。

综上所述，丁苯酞通过多方面的机制参与脑梗死的治疗过程；同型半胱氨酸也参与脑梗死多个方面。同型半胱氨酸可能是丁苯酞治疗脑梗死过程中的重要成分和易检测的指标，但其中机制仍不完全明确，因此有必要通过各种研究进一步明确。