“苯乙酮的制备”实验替代——推荐一个合成化学实验

刘军，周仕东

东北师范大学化学学院，长春 130024

“苯乙酮的制备”实验是化学专业合成化学实验中一个经典的基础实验[1]，其教学目的是使学生学习利用Friedel-Crafts酰基化反应[2]制备芳香酮的原理和方法。实验用苯作为反应物，乙酸酐作为酰化试剂，三氯化铝作为路易斯酸催化剂，在芳环上发生亲电取代反应生成苯乙酮。原料苯既作为反应物又作为反应的溶剂，反应结束后需要在水浴上蒸馏回收过量的苯。苯的挥发性大，具有神经毒性，可致癌，吸入苯会对人体造成危害[3]。目前，绿色、安全是化学发展的主要方向[4]。因此，在保留由Friedel-Crafts酰基化反应制备芳香酮实验的前提下，寻找更安全的反应物替代苯成为必然。

本文介绍了用苯胺替代苯，经Friedel-Crafts酰基化反应制备对氨基苯乙酮[5]。本实验涉及到的知识点和训练内容较多，不仅可以使学生学习利用Friedel-Crafts酰基化反应制备芳香酮的原理和方法，而且还能提高学生通过连续多步骤合成目标产物的实验能力，引导学生思考氨基保护在合成中的应用[6]，有利于对学生进行科学方法和科学思维的训练。所使用的原料苯胺在相同温度下的饱和蒸气压不到苯的1% (表1)，挥发出的有机物蒸气浓度远低于苯，对人体危害小。

表1 苯和苯胺的饱和蒸气压(kPa，26 °C)

1 实验目的

(1) 学习利用Friedel-Crafts酰基化反应制备芳香酮的原理和方法。

(2) 掌握氨基保护在合成中的应用，熟练掌握无水实验操作的基本实验技能。

(3) 基本掌握连续多步骤合成目标产物的方法。

2 实验原理

实验总共分为四步(图1)：第一步以乙酸酐为酰化试剂，将苯胺的氨基乙酰化，得到乙酰苯胺。其目的是保护氨基，避免在第二步中影响芳环酰化反应，形成的保护基在第二步反应条件下能稳定存在[6]；第二步以乙酸酐为酰化试剂，无水三氯化铝作催化剂，干燥的二氯甲烷作溶剂，进行芳环乙酰化反应。由于乙酰氨基的空间位阻作用，乙酰基主要取代苯环上乙酰氨基对位的氢，得到对乙酰氨基苯乙酮；第三步将对乙酰氨基苯乙酮在盐酸水溶液中加热回流，使其水解为对氨基苯乙酮盐酸盐；第四步用氢氧化钠溶液调节对氨基苯乙酮盐酸盐水溶液的酸度至出现对氨基苯乙酮沉淀，第三步和第四步可连续操作。

图1 合成路线

3 实验试剂与主要仪器

3.1 试剂

苯胺(AR)、醋酸酐(AR)、乙酸钠(AR)、浓盐酸(AR)、无水三氯化铝(AR)、二氯甲烷(干燥，AR)、氢氧化钠(AR)、无水硫酸镁(AR)和1-14广泛pH试纸。

3.2 仪器

电子分析天平(0.0001 g)、烘箱(30-250 °C)、电加热磁力搅拌器(30-380 °C)、三颈圆底烧瓶(50 mL)、恒压滴液漏斗(10 mL)、回流冷凝管、干燥管、分液漏斗(250 mL)、烧杯(100 mL，250 mL)、量筒(10 mL)、搅拌磁子、表面皿、玻璃棒、温度计、药匙和滴管。

4 实验步骤

4.1 第一步：乙酰苯胺的合成

在100 mL小烧杯中加入4.92 g (0.06 mol)无水醋酸钠和20 mL去离子水，温热条件下搅拌溶解，得醋酸钠水溶液备用。向250 mL配有搅拌磁子的圆底烧瓶中加入3.72 g (0.04 mol)苯胺和80 mL去离子水，搅拌下滴加4.2 mL (0.05 mol)浓盐酸。滴加完毕后，将反应液加热至50 °C左右，再加入5.6 mL(0.06 mol)醋酸酐，并立即加入所配制的醋酸钠水溶液。充分搅拌后析出白色沉淀，将反应液冷却至室温后抽滤，用少量去离子水洗涤沉淀。粗产品用水重结晶，经干燥后得产物乙酰苯胺(产率73%-80%)，用核磁表征。

4.2 第二步：对乙酰氨基苯乙酮的合成

在配有搅拌磁子的50 mL三颈圆底烧瓶上安装恒压滴液漏斗和回流冷凝管，恒压滴液漏斗中加入2.2 mL (0.022 mol)醋酸酐，回流冷凝管的上端安装氯化钙干燥管并将干燥管与氯化氢气体吸收装置相连。向三颈圆底烧瓶中迅速加入研细的8.8 g (0.066 mol)无水三氯化铝、2.7 g (0.02 mol)乙酰苯胺和25 mL干燥二氯甲烷。搅拌均匀后，自恒压滴液漏斗慢慢滴加醋酸酐，控制滴加速度，使三颈圆底烧瓶稍热为宜。滴加完毕待反应稍缓和后，水浴加热回流。利用薄层色谱监测反应进程，每隔10 min用毛细管取样，在薄层板上轻快点样1次，干燥后在展开剂(V石油醚: V乙酸乙酯= 5 : 1)中展开。反应结束后，将反应混合物冷却至室温后，在搅拌下倒入盛有9 mL浓盐酸和50 g碎冰的烧杯中。若仍有固体不溶物，可补加适量浓盐酸使之完全溶解。将混合物转入分液漏斗中，静置后分出有机层，水相用二氯甲烷萃取(8 mL × 2次)，合并有机相，依次用15 mL 10%氢氧化钠溶液和15 mL水洗涤，然后用无水硫酸镁干燥。将干燥后的反应混合液在水浴上蒸馏回收二氯甲烷，得到的粗产物对乙酰氨基苯乙酮用水重结晶(产率51%-68%)，用核磁表征。

4.3 第三步：水解和第四步：中和

向配有搅拌磁子的50 mL圆底烧瓶中加入30 mL 1 : 1盐酸溶液，安装回流装置，加热回流30 min使乙酰氨基水解完全。将反应溶液冷却至室温后过滤，滤液倒入100 mL烧杯中，用3 mol·L-1氢氧化钠溶液调节溶液pH至8-9，即可观察到有黄色沉淀析出。粗产品经抽滤后用水重结晶，在80 °C烘箱中干燥，得对氨基苯乙酮(产率为87%-90%)，用核磁表征。

对氨基苯乙酮四步合成总产率为32%-49% (黄色固体粉末，m.p. 105-106 °C)。

5 实验讨论

5.1 氨基乙酰化

本实验涉及到的知识点和训练内容较多，教师在讲授过程中可根据各院校的教学安排选择性地讲解实验原理、各步操作的目的和试剂的作用，加深学生对实验的认知，提高学生的独立思考能力。例如在讲授氨基乙酰化步骤时，首先要引导学生思考为什么要对氨基进行酰化以保护氨基，如果不保护会产生什么后果[6]，进而引出氨基保护在有机合成中的作用：(1) 避免氨基发生反应；(2) 降低氨基对芳环的致活作用；(3) 乙酰氨基的空间位阻作用有利于在其对位发生亲电取代反应。其次，可用对比的形式讲解乙酰氯、醋酸酐和冰醋酸三种酰化试剂的优缺点。乙酰氯的优点是活性高、反应速度快。缺点是价格贵、易水解。醋酸酐的反应活性比乙酰氯弱，用醋酸酐对氨基进行乙酰化反应时，容易生成二乙酰化产物，反应需在缓冲溶液中进行。冰醋酸作乙酰化试剂时活性低，反应需要很长时间。但冰醋酸价格便宜，适合大规模生产时使用。本实验设计选用醋酸酐作酰化试剂，在讲授及实验过程中要引导学生思考，加入盐酸和醋酸钠的作用分别是什么，反应是如何构建醋酸-醋酸钠缓冲溶液环境的。

5.2 芳环Friedel-Crafts酰基化

苯环Friedel-Crafts酰基化是本实验的核心内容。首先，教师可通过机理的讲解使学生掌握利用Friedel-Crafts酰基化反应制备芳香酮的原理和方法。其次，要再次强调如果不对氨基进行保护会影响苯环酰基化反应的正常进行。然后，要引导学生认识到乙酰氨基的空间位阻作用使苯环乙酰化主要发生在乙酰氨基的对位。最后，通过反应机理的讲解使学生明白使用过量路易斯酸催化剂的原因：当使用酸酐作酰化试剂，无水三氯化铝作为路易斯酸催化剂时，由于反应原料中的乙酰氨基和产物芳环上的酰基会与三氯化铝形成配合物，以及酸酐反应后产生的有机酸会与三氯化铝反应，所以三氯化铝与乙酰苯胺投入量的摩尔比应为3.3 : 1。

5.3 水解乙酰氨基去保护

教师要讲解乙酰氨基可以在酸性或碱性水溶液中加热实现保护基脱除，当使用酸性溶液时，氨基脱保护后会和酸反应生成盐，还需经碱中和后得到对氨基苯乙酮，而在碱性溶液中可一步水解得到产物。本实验选用在稀盐酸溶液中加热水解乙酰氨基的目的是使对氨基苯乙酮转变成对氨基苯乙酮盐酸盐而溶于水，通过过滤除去不溶性杂质，有利于提高产物纯度。

6 实验教学安排

本实验共需7学时，其中教师讲授1学时，学生实验操作6学时，可安排在一次实验课内完成。实验可以分为三个阶段来进行学时安排，第一阶段是乙酰苯胺的合成及干燥，需要1.5学时；第二阶段为对乙酰氨基苯乙酮的合成，需要3学时；第三阶段是水解和中和，需要1.5学时。

7 与“苯乙酮的制备”实验的对比

“苯乙酮的制备”实验具有产物单一的优点，但其所用苯对人体危害大，而且该实验考查知识点少，学生训练内容少。与之相比，本实验所用原料苯胺挥发性小，用量少，对学生身体不造成危害，实验安全性更强。且本实验训练内容多，可以在学生掌握Friedel-Crafts酰基化反应和无水实验操作的基础之上，引导学生思考氨基保护在合成化学中的应用以及练习连续多步骤合成目标产物，有利于对学生进行科学方法和科学思维的训练。虽然本实验在合成步骤上增加了三步，但所增加三步操作简单，用时少。总学时只比“苯乙酮的制备”实验增加2学时，可在一次实验课内完成(表2)。

表2 实验对比

8 结语

本实验以苯胺作为原料制备对氨基苯乙酮，替代以苯作为原料制备苯乙酮的实验。实验在保留学习利用Friedel-Crafts酰基化反应制备芳香酮的原理和方法的基础之上，不仅避免使用有致癌毒性、易挥发的苯，而且可以使学生学习氨基保护在有机合成中的应用和提高学生通过连续多步骤合成目标产物的实验能力。总之，本实验适合作为大学合成化学实验课中利用Friedel-Crafts酰基化反应制备芳香酮的实验。