短期使用达格列净治疗2型糖尿病合并急性心力衰竭患者的疗效分析

胡飞，高磊，王丹，王迪文，冯崴

心力衰竭是心血管疾病患者最主要的死因，是目前心血管领域最具挑战的问题，也是各国医疗资源消耗较大的疾病之一[1]。2型糖尿病患者，由于动脉粥样硬化及微血管病变，可发生冠心病、糖尿病心肌病等并发症，进而导致或增加心力衰竭、心律失常、心源性休克、猝死等不良心血管事件发生。因此，2型糖尿病合并心力衰竭患者在降糖药物的选择上，需兼顾降糖效果和心脏保护作用。达格列净作为一种新型降糖药物，不仅降糖效果显著[2]，且具有治疗慢性心力衰竭的作用[3-4]。然而，在急性心力衰竭发作患者中，使用达格列净的有效性和安全性尚无足够循证医学证据支持。因此，本研究拟探讨在2型糖尿病合并急性心力衰竭患者中短期使用达格列净的疗效。现报告如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取2021年1月—2022年6月蚌埠医学院第二附属医院收治的2型糖尿病合并急性心力衰竭患者112例为研究对象。纳入标准：(1)符合《中国2型糖尿病防治指南(2020年版)》[5]和《急性心力衰竭基层诊疗指南(2019年)》[6]诊断标准；(2)年龄≥18岁；(3)近1月未服用达格列净或相同作用机制的药物；(4)住院时长≥1周。排除标准：(1)治疗过程发生严重低血糖或糖尿病酮症；(2)有先天性心脏病或严重心脏瓣膜病者；(3)急性心肌梗死后心力衰竭或心源性休克；(4)合并恶性肿瘤；(5)有严重肾功能不全者。随机分为对照组和观察组，每组56例。其中，对照组男30例，女26例；年龄51～88(71.57±8.77)岁；BMI15.2～23.8(18.88±1.75)kg/m2；合并疾病：高血压48例，冠心病36例，慢性阻塞性肺疾病14例；合并用药：血管紧张素转换酶抑制剂(angiotensin converting enzyme inhibitors，ACEI)/血管紧张素受体拮抗剂(angiotensin receptor blockers，ARB)/血管紧张素受体脑啡肽酶抑制剂(angiotensin receptor neprilysin inhibitor，ARNI) 36例，β受体阻滞剂30例，醛固酮受体拮抗剂(mineralocorticoid receptor antagonist，MRA)52例。观察组男33例，女23例；年龄46～81(70.68±11.52)岁；BMI15.2～23.1(18.86±1.57)kg/m2；合并疾病：高血压46例，冠心病32例，慢性阻塞性肺疾病10例；合并用药：ACEI/ARB/ARNI 40例，β受体阻滞剂28例，MRA 48例。2组一般资料比较，差异无统计学意义(P>0.05)。见表1。本研究经我院医学伦理委员会批准并经患者及家属知情同意。

1.2 方法 对照组患者入院后积极控制高血压、糖尿病等基础疾病，并接受强心、利尿、扩管、控制心室率、抑制交感神经活性和心肌重构等常规治疗；观察组患者在对照组治疗基础上早期增加达格列净(阿斯利康制药有限公司，10毫克/片)口服，每日1片。2组患者均治疗1周。

表1 2组患者一般资料比较

1.3 观察指标 (1)疗效：采用美国纽约心脏病学会(New York Heart Association，NYHA)的心功能分级评估患者治疗前后心力衰竭状态。I级为患者日常活动不受限制，一般活动不引起乏力、呼吸困难等心力衰竭症状；II级为患者体力活动轻度受限，休息时无症状，一般活动下可出现心力衰竭症状；III级为患者体力活动明显受限，低于平时一般活动量即可出现心力衰竭症状；IV级为患者休息状态也出现心力衰竭症状，活动后加重。显效：心功能分级下降≥2级；有效：心功能分级下降≥1级；无效：心功能分级不变或升高；总有效率=(显效例数+有效例数)/总例数×100%。(2)生化指标：采集2组患者治疗前后空腹8小时静脉血，采用全自动生化检测仪检测空腹血糖(fasting blood glucose，FBG)、肌酐(creatinine，Cr)及尿酸(uric acid，UA)水平，采用免疫法检测N端脑利钠肽前体(N-terminal probrain natriuretic peptide,NT-proBNP)。(3)左心室射血分数(LVEF)：由高年资超声科医师完成患者治疗前后2次心脏彩超检查，采用改良的Simpson法测量并收集LVEF值。(4)不良反应发生情况：包括低血压、低血糖和泌尿生殖道感染等不良反应发生情况。

2 结果

2.1 2组患者疗效比较 观察组患者治疗总有效率为92.9%，高于对照组的69.6%，差异有统计学意义(P<0.05)。见表2。

表2 2组患者疗效比较

2.2 2组患者生化指标及LVEF值的比较 治疗前，2组患者各生化指标水平及LVEF值比较，差异无统计学意义(P>0.05)。治疗1周后，2组患者各生化指标水平均低于治疗前，其中观察组FBG、Cr、NT-proBNP低于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)，而2组患者UA水平比较差异无统计学意义(P>0.05)；2组患者LVEF值均高于治疗前，且观察组高于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)。见表3。

表3 2组患者治疗前后生化指标及LVEF值比较

2.3 2组患者不良反应发生率比较 2组患者不良反应发生率比较，差异无统计学意义(P>0.05)。见表4。

表4 2组患者不良反应发生率比较

3 讨论

达格列净是一种钠-葡萄糖共转运蛋白2抑制剂，作为新型降糖药物，现已广泛应用于2型糖尿病患者的降糖治疗中，其降糖效果也得到了充分证实和肯定，同时，越来越多的循证医学证据显示达格列净在慢性心力衰竭患者治疗中发挥重要作用[7-9]。研究[10]表明，达格列净不仅在射血分数降低的心力衰竭患者中有很好的心血管获益，同时在射血分数保留和中间值心力衰竭患者中也显示出了有益作用，且这一作用与患者是否合并糖尿病无关。基于此，达格列净得到多国心力衰竭专家认可和临床指南推荐，成为首个跨全射血分数的心力衰竭治疗药物[11]。在慢性心力衰竭患者的优化治疗中，逐步成为继ACEI/ARB/ARNI、β受体阻滞剂和MRA等“金三角”药物后的重要一级，跻身“新四联”药物行列[12]。在急性心力衰竭稳定期患者的治疗中，达格列净同样被推荐早期加用，但在心力衰竭急性失代偿期使用仍缺少循证医学证据支撑。

相较于慢性心力衰竭，急性心力衰竭具有起病急、进展快、病情重、合并症多、预后差等特点，且绝大多数为慢性心力衰竭急性失代偿，仅少部分为新发心力衰竭，故急性心力衰竭主要依据病史、临床症状、体征、血清学指标、心脏彩超等综合评估。本研究根据我院实际开展的诊疗项目及研究目的，审慎选择NT-proBNP、LVEF值和NYHA分级作为心力衰竭病情变化的评估指标，同时选择FBG、Cr、UA评估达格列净使用效果。研究结果显示，相较于对照组，观察组治疗后NT-proBNP下降更明显，LVEF值上升更显著，治疗总有效率更高，反映出达格列净对于急性心衰患者的治疗具有一定改善作用。张虎等[13]研究发现，麝香保心丸和达格列净单用时均可以在一定程度上改善急性心力衰竭患者的NYHA分级、6分钟步行试验评分、堪萨斯城心肌病问卷量表评分及NT-proBNP水平，而联用时效果更显著。霍志成等[14]研究表明，使用达格列净可以减少急性心肌梗死合并2型糖尿病患者的心血管死亡风险，改善心脏预后。达格列净对于急性心力衰竭患者的作用机制可能类似于慢性心力衰竭，包括以下几点：(1)通过渗透性利尿，减少患者血容量，降低血压，减轻心脏前后负荷，减轻心肌耗氧量；(2)增加心肌细胞能量储备，增加氧供，改善心肌能量代谢；(3)通过抑制肾素-血管紧张素-醛固酮系统激活和交感神经活性等多重途径，抑制心肌重构。本研究结果还显示，达格列净除了可有效降低患者FBG水平外，还可降低Cr水平，这可能与患者心功能及肾脏血流改善相关。王译萱[15]研究发现达格列净可以有效降低2型糖尿病患者FBG、糖化血红蛋白、血压、血脂以及Cr等指标，并能降低患者的UA水平。范梦榕等[16]同样发现达格列净可显著降低早期糖尿病肾病患者Cr和UA水平。其中，达格列净降低UA机制尚不明确，可能与有机阴离子转运蛋白(organic anion transporter，OAT)上调，促进尿酸盐从肾脏排泄相关[17]。本研究结果显示2组患者治疗后尿酸均有下降，但差异无统计学意义，可能与样本量少相关。

研究[18]显示在伴或不伴2型糖尿病的患者中使用达格列净安全性一致，但均有发生血容量不足、肾脏不良事件、骨折、截肢、严重低血糖事件、糖尿病酮症酸中毒及坏死性筋膜炎等不良反应的可能，且发生概率与安慰剂组比较差异无统计学意义。本研究结果发现，观察组记录到低血糖、低血压和泌尿生殖道感染等不良反应，而对照组仅记录到低血糖和低血压等不良反应，2组均未发现酮症、骨折、截肢等严重不良反应。2组不良反应总发生率比较，差异无统计学意义，这与以上研究结果是一致的。达格列净通过抑制肾小管上皮钠葡萄糖共转运蛋白2对葡萄糖的重吸收，增加葡萄糖从尿液排出，故更容易发生低血糖，且增加了泌尿生殖道感染风险，同时因渗透性利尿导致血容量减少，在急性心力衰竭患者使用强效利尿剂的基础上更容易发生低血压，故使用达格列净时仍需要关注相关不良反应的发生。

综上所述，在2型糖尿病合并急性心力衰竭患者中短期使用达格列净可有效降低NT-proBNP、FBG、Cr水平，缓解心力衰竭临床症状，且不良反应总发生率无明显增加，值得临床推广应用。但本研究纳入样本量较少，观察时间短，观察指标有限，仍需后期更多高质量的研究佐证。