复元活血汤加味治疗中重度带状疱疹后遗神经痛疗效及对疼痛相关神经肽与炎性因子的影响

利嘉欣，丁 慧

(1. 广东省第二中医院，广东 广州 510091；2. 广州中医药大学附属第一医院，广东 广州 510405)

带状疱疹是因带状疱疹病毒所致的一种皮肤病，由于带状病毒具有亲神经性，常于疱疹愈合后，在皮损处出现持续或间断的不同程度神经病理性疼痛超过1个月，即带状疱疹后遗神经痛(PHN)。PHN可持续数月，常影响患者睡眠、日常生活，易导致患者出现负性情绪，甚至产生自杀倾向。目前西医主要给予综合对症治疗，但部分患者疼痛仍无法缓解。中医认为PHN主要是因热毒郁火未清，瘀血阻滞经脉，气血瘀滞所致，因此临床治疗以行气、活血、化瘀为治则[1]。复元活血汤具有活血祛瘀、疏肝通络等功效，主要治疗跌打损伤、瘀血阻滞、疼痛难忍之症。临床有复元活血汤治疗PHN的相关研究，但作用机制不明。目前研究认为，PHN的发生与炎性因子表达异常关系密切，且血清P物质(SP)等疼痛相关神经肽参与PHN发生发展过程，并与疼痛程度有关[2]。本研究探讨了中重度PHN患者辅以复元活血汤加味治疗的效果及对疼痛相关神经肽、血清炎性因子的影响，为该方法治疗PHN提供理论依据，现报道如下。

1 资料与方法

1.1纳入标准 ①西医诊断符合第2版《皮肤病性病诊疗指南》[3]中带状疱疹的诊断标准。②既往急性带状疱疹病史，病变部位疱疹消退后，持续疼痛超过1个月，疼痛部位按神经支配区域分布，并留下色素沉着或瘢痕，确诊为PHN。③患区内有明显痛觉及触觉，伴有紧束感、蚁行感、瘙痒感，部分患者伴有睡眠障碍、负性心理。④疼痛性质为持续性烧灼痛，或刀割样、闪电样发作痛，或紧束样疼痛；视觉模拟评分(VAS)≥4分。⑤中医辨证符合《中医病证诊断疗效标准》[4]中气滞血瘀型的标准，症见皮疹消退后局部刺痛或绞痛，固定不移，或可放射至附近部位，拒按，夜间尤甚，胸胁脘腹胀闷，肢体倦怠，神疲乏力，心中烦热，大便不爽，舌质紫黯，苔白，脉弦涩或弦细。⑥年龄30～69岁。⑦病程1～12个月。⑧患者均签署知情同意书。

1.2排除标准 ①伴严重脏器功能障碍者；②伴急慢性感染性疾病、神经系统疾病、自身免疫性疾病、血液疾病、恶性肿瘤者；③对本研究用药过敏或存在禁忌证者；④近期接受其他药物治疗者；⑤妊娠及哺乳期妇女；⑥伴精神疾病史或智力障碍者。

1.3一般资料 本研究选取2020年8月—2021年7月在广东省第二中医院和广州中医药大学附属第一医院治疗的92例中重度PHN患者，按随机平行法将患者分为2组：观察组46例，男26例，女20例；年龄30～68(47.8±2.6)岁；病程1～11(6.37±0.95)个月；VAS评分4～6分(中度)30例，7～10分(重度)16例；发病部位：胸背部12例，腰腹25例，四肢9例。对照组46例，男24例，女22例；年龄32～69(46.3±2.8)岁；病程2～12(6.87±0.92)个月；VAS评分4～6分(中度)32例，7～10分(重度)14例；发病部位：胸背部15例，腰腹21例，四肢10例。2组患者各基线资料比较差异均无统计学意义(P均>0.05)，研究符合《赫尔辛基宣言》伦理学要求。

1.4治疗方法 对照组予以常规西医综合对症治疗：维生素B1片(华中药业股份有限公司，国药准字H42020611，规格：10 mg/片)，10 mg/次，3次/d，口服；甲钴胺片[卫材(中国)药业有限公司，国药准字H20143107，规格：0.5 mg/片]，0.5 mg/次，3次/d，口服；加巴喷丁胶囊(江苏恩华药业股份有限公司，国药准字H20051068，规格：0.3 g/粒)，第1天0.3 g一次性口服，第2天0.6 g分2次服完，第3天0.9 g分3次服完。随后，根据缓解疼痛的需要可逐渐增加剂量至1.8 g/d，分3次口服。观察组在对照组给药方案基础上加用复元活血汤加味治疗，组方：柴胡15 g，天花粉、桃仁、川芎、当归各9 g，红花、赤芍、乳香、甘草、炮穿山甲各6 g，酒大黄30 g。随证加减：发于胸背部甚者，加瓜蒌皮10 g；发于腰腹甚者，加升麻、川牛膝6g；发于四肢甚者，加桑枝、木瓜各9 g；气滞甚者，加郁金、香附各9 g；血瘀较甚者，加田七、没药各9 g。上述诸药加清水浸泡2 h后，加黄酒30 mL，煎至300 mL，1剂/d，于早晚餐前30 min温服。2组均连续治疗4周，治疗期间注意饮食，保持良好心态，注意休息。

1.5观察指标

1.5.1临床疗效 参考《带状疱疹后神经痛诊疗中国专家共识》[5]、《中药新药临床研究指导原则(试行)》[6]评定临床疗效。临床痊愈：疼痛症状完全消失，VAS评分为0分，患处局部干燥痂皮、色素沉着消退，中医症状积分减少≥90%；显效：疼痛明显缓解，VAS评分下降>3分，不影响睡眠，中医症状积分减少≥60%～90%；有效：疼痛有所减轻，VAS评分下降1～2分，疼痛可耐受，对生活和工作无明显影响，中医症状积分减少≥40%～60%；无效：疼痛无改变，甚至疼痛症状加重，中医症状积分减少<40%。临床总有效率=(临床痊愈+显效+有效)例数/总患者例数×100%。

1.5.2血清疼痛相关神经肽水平 2组治疗前后抽取清晨空腹状态下的外周静脉血，常规离心后取上清液，采用酶联免疫吸附法(ELISA)测定P物质(SP)、β-内啡肽(β-EP)、神经肽Y(NPY)水平。试剂盒均由MyBioSource公司提供，所有操作步骤均严格按说明书进行。

1.5.3血清炎性因子水平 2组治疗前后抽取清晨空腹状态下的外周静脉血，采用ELISA法测定白细胞介素-1β(IL-1β)、白细胞介素-6(IL-6)、肿瘤坏死因子-α(TNF-α)水平。试剂盒均由上海继棉化学科技有限公司提供，所有操作步骤均严格按说明书进行。

1.6统计学方法 所有研究数据均纳入SPSS 22.0软件中进行统计学分析。其中计数资料采用例(%)表示，组间比较用2检验；正态分布计量资料采用表示，组间比较采用独立样本t检验，组内比较采用配对t检验。P<0.05表示差异有统计学意义。

2 结 果

2.12组临床疗效比较 治疗4周后，观察组总有效率为93.48%，明显高于对照组的78.26%，差异有统计学意义(P<0.05)。见表1。

2.22组疼痛相关神经肽水平比较 治疗前2组患者血清SP、β-EP、NPY水平比较差异均无统计学意义(P均>0.05)；治疗后2组血清SP、NPY水平均较治疗前明显降低(P均<0.05)，β-EP水平较治疗前明显增高(P均<0.05)，且与对照组比较观察组改善更显著(P均<0.05)。见表2。

表1 2组中重度带状疱疹后遗神经痛患者治疗4周后临床疗效比较 例(%)

2.32组血清炎性因子水平比较 治疗前2组患者血清IL-1β、IL-6、TNF-α水平比较差异均无统计学意义(P均>0.05)；治疗后2组血清IL-1β、IL-6、TNF-α水平均较治疗前明显降低(P均<0.05)，且与同期对照组比较观察组降低更显著(P均<0.05)。见表3。

3 讨 论

表2 2组中重度带状疱疹后遗神经痛患者治疗前后各疼痛相关神经肽水平比较

表3 2组中重度带状疱疹后遗神经痛患者治疗前后各血清炎性因子水平比较

PHN是带状疱疹最为常见的并发症之一，好发于老年人群、免疫力低下人群，且疱疹面积越大，PHN发生风险越高。据相关流行病学调查显示，带状疱疹患者PHN发生率可达9%～34%，其中60岁以上可达65%，70岁以上可达75%，且有超过30%患者间断或持续疼痛时间在12个月以上，甚至可持续10年以上[7]。该并发症发生机制尚未完全明确，可能因局部炎性反应、水痘-带状疱疹病毒侵犯脊髓后索、外周及中枢神经敏化、局部缺血性改变等因素，诱发外周神经炎症损伤引起[8]。目前，临床治疗PHN的方法包括口服或外用镇痛药物、营养神经、抗抑郁、物理治疗、微创介入治疗、心理治疗等，但疗效不甚理想，临床需进一步探寻新的治疗方案，以提高治疗效果，规避传统西药治疗的弊端。

中医根据PHN临床症状，将其归为“蛇串疮”“蛇丹痛”“火带疮”等范畴，主要是由于素体虚弱，正气不足，火湿热余邪趁虚内伏稽留，瘀滞于脉络，瘀邪固着，使气凝血滞，加之情志内伤，肝气郁结更伤气血，最终导致经脉不通，不通则痛，故而引发疼痛，且迁延难愈[9-10]。本研究根据上述病机，采用复元活血汤加味治疗，该组方中的酒大黄可荡涤凝瘀败血，引瘀下行；柴胡可疏肝行气，与酒大黄配伍，一升一降，共奏祛瘀通络、推陈致新之功；桃仁、红花能活血化瘀；炮穿山甲能消肿散结、破瘀通络；当归既可补血，又可活血；川芎为血之气药，既能活血化瘀，又能行气止痛，气行则血行，血行则瘀血渐除，瘀血化而疼痛自止；天花粉既可入血分，协助诸药消瘀散结，又可清热消肿；赤芍能清热凉血、活血祛瘀；乳香善活血行气止痛；甘草既可缓急止痛，又可调和诸药。全方配伍共奏理气活血、化瘀通络之功，升降相合，气血并调，使瘀祛新生，气行络通，疼痛自舒而元气自复。现代药理研究证实，柴胡中的有效成分可抗水痘-带状疱疹病毒，增强人体免疫功能，且有抗炎、镇痛等作用[11]；酒大黄具有抗病毒、镇静、调节免疫系统功能等作用，且具有神经及传导阻滞作用，可抑制神经诱发的乙酰胆碱释放，以松弛痉挛肌肉，缓解疼痛，提高患者疼痛阈值[12]；桃仁、红花等活血祛瘀之药具有抑制血小板聚集、镇痛、镇静、抗惊厥作用，可抑制疼痛递质分泌，减轻由疼痛递质所介导的疼痛，此外还可抑制多种细胞因子和炎性介质释放，减轻炎症反应作用[13-14]；炮穿山甲为破瘀通络之药，可增强巨噬细胞吞噬功能和淋巴细胞天然杀伤性细胞的功能[15]。

水痘-带状疱疹病毒感染后可引发机体炎症反应，可促进炎症细胞分泌，增强痛觉敏感性。TNF-α广泛存在于中枢神经系统和外周神经系统，在炎症早期介导炎症反应，激活炎性因子瀑布链，导致机体产生疼痛过敏和异常疼痛感；IL-1β、IL-6参与炎症反应、免疫应答等过程，且在参与炎症反应过程中刺激神经元兴奋，放大疼痛感受，使带状疱疹愈后出现后遗神经痛[16-17]。临床研究发现，受损神经元可分泌多种疼痛相关神经肽，如SP、β-EP、NPY等，上述神经肽物质能够介导疼痛的产生，并影响PHN痛觉性质、程度及持续时间[18]。其中SP是一类分布于神经纤维内的神经肽，在神经受到刺激后，可使外周组织痛觉阈值降低，并促使痛觉产生；β-EP是一种内源性阿片肽神经递质，对疼痛通路具有调节抑制作用，能抑制感觉传导递质SP释放，若其水平低下，可引起痛觉过敏；NPY在背根神经节内高表达，可介导痛觉信号由外周向中枢传递[19-20]。

本研究结果显示，观察组总有效率高于对照组；观察组治疗后SP、NPY水平及IL-1β、IL-6、TNF-α水平低于对照组，β-EP水平高于对照组。提示相较于常规西医综合对症治疗，结合复元活血汤加味治疗中重度PHN的疗效更为确切，疼痛的减轻可能与中药调节疼痛相关神经肽及血清炎性因子水平有关。

利益冲突：所有作者均声明不存在利益冲突。