调肝补肾消积疗法治疗三阴性乳腺癌术后辅助化疗后稳定期患者疗效观察

吕玲玲,武 渊,郑 岚

(上海交通大学医学院附属瑞金医院，上海 200025)

乳腺癌是世界范围内女性最常见的恶性肿瘤，《Cancer statistics，2022》的统计数据显示：乳腺癌的发病率仍然居女性恶性肿瘤首位，病死率下降速度缓慢，整体进展停滞不前[1]。三阴性乳腺癌(triple negative breast caIlcer，TNBC)作为一种特殊亚型，其发病率占10%～15%[2]，具有高复发率(总体3年复发或转移率高达55.56%[3])、高侵袭率、病情进展快[4]、生存期短的特点。目前TNBC的治疗方法主要是手术、放化疗、免疫治疗等，治疗进展相对较小，疗效也较非TNBC差[5]。尤其是TNBC术后辅助化疗结束后的空窗期，目前尚无有效治疗手段。中医药用于TNBC的研究显示，中医药干预一方面减轻了患者症状，提高了生活质量；另一方面也提高了患者的生存率，延长了生存时间，疗效得到了认可，具有一定的优势[6-7]。在此情况下，针对TNBC的空窗期进行中医药干预，对延长复发转移时间、提高生存率具有重要意义。 乳腺癌中医称之为“乳岩”，历代医家认为与肝、脾、肾及冲任失调密切相关，主要病机为“痰毒瘀结”[8]。上海市名中医沈小珩教授独辟蹊径认为乳腺癌患者病理变化以“肝肾不足、冲任失调”为本，痰瘀互结为标，创立“调肝补肾消积”法治疗乳腺癌。沈教授认为，TNBC患者与激素受体阳性者不同，临床多有畏寒肢冷、水肿、乏力倦怠等症状，故中医治法侧重调肝补肾、燮理阴阳，基础方中亦相应加用仙灵脾、鹿角等温肾之品。本课题组以TNBC术后辅助化疗结束后稳定期患者作为研究对象，探究调肝补肾消积疗法对TNBC患者的影响，现将结果报道如下。

1 资料与方法

1.1诊断标准 西医诊断标准及分期治疗参考《临床诊疗指南肿瘤分册》[9]和《中国抗癌协会乳腺癌诊治指南与规范(2013版)》[10]。中医诊断标准参照第2版《上海市中医病证诊疗常规》[11]和《中药新药临床研究指导原则(试行)》[12]。

1.2入组标准 ①符合中西医诊断标准，术后病理诊断为乳腺癌，且免疫组化显示雌激素受体(ER)、孕激素受体(PR)、原癌基因人类表皮生长因子受体2(HER-2)均为阴性；分期为Ⅰ～Ⅲ期。②功能状态(PS)评分0～2分，预计生存期6个月以上。③根据《乳腺癌临床实践指南(第3版)》给予术后辅助化疗，适合放疗的患者化疗后给予放疗[13]。化疗方案包括TE方案(多西他赛或紫杉醇+表柔比星)或EC-T/P方案(表柔比星+环磷酰胺-多西他赛/紫杉醇)。TE方案术后辅助化疗6个周期，EC-T/P方案术后辅助化疗8个周期。化疗结束后至少1个月。④骨髓和肝肾功能正常。⑤年龄18～85岁。⑥患者及家属知情同意。

1.3排除标准 复发转移性乳腺癌者；未完成全部周期的术后辅助化疗者；妊娠期或哺乳期妇女，精神病患者；有严重、未控制的器质性病变或感染者，如失代偿的肺肾功能衰竭等；伴第二原发恶性肿瘤者。

1.4剔除与脱落标准 未按规定研究方案实施者；不符合纳入标准而被纳入者；虽符合纳入标准而纳入后未按研究计划实施者；研究过程中受试者依从性差影响有效性和安全性评价者；发生严重不良事件、并发症和特殊生理变化不宜继续接受研究者。

1.5一般资料 本研究纳入2019年1月—2022年1月于瑞金医院就诊的TNBC女性患者100例为研究对象，采用单中心、前瞻性对照研究方法，将TNBC患者按意愿是否服用中药分为2组：治疗组50例，年龄(53.4±11.8)岁；分期：Ⅰ期8例，Ⅱ期23例，Ⅲ期19例。对照组50例，年龄(56.6±13.8)岁；分期：Ⅰ期8例，Ⅱ期25例，Ⅲ期17例。2组年龄、肿瘤分期等一般资料比较差异均无统计学意义(P均>0.05) ，具有可比性。本研究经上海交通大学医学院附属瑞金医院伦理委员会审查通过[(2019)伦审第175号]，患者及家属均签署知情同意书，无病例脱落。

1.6研究方案

1.6.1治疗组 给予调肝补肾消积疗法中药治疗，组方：知母9 g、山萸肉15 g、黄芪15 g、灵芝15 g、白花蛇舌草30 g、莪术9 g、仙灵脾9 g、 鹿角6 g、橘叶15 g、全蝎3 g。并根据患者的临床不适进行随症加减：白细胞减少症加当归、升麻、虎杖、鸡血藤；血小板减少症加水牛角、牛角、花生衣；贫血加仙鹤草、当归、生熟地、女贞子、旱莲草；纳差加鸡内金、神曲、生山楂、生麦芽；呕吐加半夏、生姜、厚朴、竹茹；脱发加首乌、旱莲草、桑葚子；乏力加黄精、仙鹤草；易感冒加防风；抑郁加玫瑰花、绿萼梅、八月札、娑罗子；心烦易怒加淡豆豉、莲子心、炒山栀；夜寐欠安加酸枣仁、茯神、合欢皮；癌痛加延胡索、乳香、没药；腺癌局部放疗伴发胸闷、心悸加麦冬、苦参、葛根、生蒲黄、甘草等；骨关节酸痛加补骨脂、伸筋草、牛膝、狗脊；乳房作胀加橘叶、八月札、郁金、延胡索等。所需中药由瑞金医院中药房提供，代煎或由患者自行回家煎煮，每剂药煎2次，每次煎煮约200 mL，混合后早晚分服。中药服用时间至少6个月。

1.6.2对照组 患者已经完成术后辅助化疗，仅进行随访观察。

1.6.3随访周期 术后第1年每季度随访1次，从第2年开始，每半年随访1次。

1.7观察指标

1.7.1主要疗效指标 记录2组患者无疾病生存期(DFS)及复发转移情况。

1.7.2次要疗效指标 比较2组治疗前及治疗6个月后中医症状评分(对情志抑郁、不寐、心烦易怒、自汗盗汗、五心烦热、腰膝酸软、骨节酸痛、肢体麻木、脱发、口干舌燥症状进行评分，根据轻中重的不同，分别记0，1，2，3分)[12]和外周血T淋巴细胞亚群(包括CD3+绝对计数、CD4+绝对计数、 CD8+绝对计数、CD3+/CD8+、CD4+/CD8+)。

1.7.3安全性 记录2组治疗期间的不良反应。

2 结 果

2.12组患者DFS及复发转移情况比较 在观察随访期间，治疗组DFS为(32.15±0.64)个月，对照组为(30.83±0.92)个月，治疗组较对照组延长近2个月，但2组DFS比较差异无统计学意义(P>0.05)，2组患者均达到了中位DFS，见图1。其中对照组复发转移10例(20.0%)，治疗组复发转移7例(14.0%)，治疗组复发转移率明显低于对照组(P<0.05)。

图1 2组三阴性乳腺癌患者的DFS比较

2.22组各期患者复发转移及DFS比较 在观察随访期间，Ⅰ期患者治疗组未见复发转移，对照组有1例(12.5%)复发转移；治疗组DFS为(27.5±1.48)个月，对照组为(26.13±1.43)个月，2组DFS比较差异无统计学意义(P>0.05)。Ⅱ期患者治疗组有3例(12.0%)复发转移，对照组有2例(8.6%)复发转移；治疗组DFS为(31.94±0.69)个月，对照组为(32.38±1.07)个月，2组DFS比较差异无统计学意义(P>0.05)。Ⅲ期患者治疗组有4例(23.5%)复发转移，对照组有7例(36.8%)复发转移；治疗组DFS为(30.8±1.33)个月，对照组为(27.0±1.55)个月，治疗组DFS较对照组延长3个月，但2组DFS比较差异无统计学意义(P>0.05)。见图2～4。

图2 2组三阴性乳腺癌Ⅰ期患者DFS比较

2.32组中医症状评分比较 治疗前2组各中医症状评分比较差异均无统计学意义(P均>0.05)。治疗6个月后，对照组情志抑郁、心烦易怒、五心烦热、腰膝酸软、肢体麻木、脱发、口干舌燥积分均较治疗前明显降低(P均<0.05)；治疗组情志抑郁、不寐、心烦易怒、自汗盗汗、五心烦热、腰膝酸软、骨节酸痛、肢体麻木、脱发、口干舌燥积分均较治疗前明显降低(P均<0.05)。治疗组治疗后不寐、自汗盗汗、五心烦热、肢体麻木、骨节酸痛积分均明显低于对照组(P均<0.05)。见表1。

图3 2组三阴性乳腺癌Ⅱ期患者DFS比较

图4 2组三阴性乳腺癌Ⅲ期患者DFS比较

2.42组T细胞亚群比较 治疗前，2组CD3+绝对计数、CD4+绝对计数、CD8+绝对计数、CD3+/CD8+、CD4+/CD8+比较差异均无统计学意义(P均>0.05)。治疗6个月后，对照组各指标变化不明显，差异均无统计学意义(P均>0.05)；治疗组CD3+绝对计数、CD4+绝对计数、CD3+/CD8+、CD4+/CD8+均较治疗前上升，CD8+绝对计数较治疗前下降，差异均有统计学意义(P均<0.05)。治疗组治疗后CD3+绝对计数、CD3+/CD8+较对照组高，CD8+绝对计数较对照组低，差异均有统计学意义(P均<0.05)。见表2。

2.5不良反应 研究中治疗组患者没有出现与调肝补肾消积疗法相关的肝肾功能损害。

3 讨 论

乳腺癌是目前严重威胁女性健康的常见恶性肿瘤，本病在我国的发病率逐年攀升，并且呈年轻化态势，因而本病的预防与治疗越来越受到关注。TNBC因对靶向化疗不敏感，预后差，更是治疗中的难点。因此，延长TNBC的复发转移时间和总生存期是当前研究的重要方向。中医学从传统出发，辨证论治，治疗乳腺癌尤其是TNBC疗效显著。

表1 2组三阴性乳腺癌术后辅助化疗后稳定期患者治疗前后中医症状评分比较分)

表2 2组三阴性乳腺癌术后辅助化疗后稳定期患者治疗前后T细胞亚群指标比较

调肝补肾消积疗法是针对乳腺癌患者的中医治疗方案，以疾病分期和病理分子分型辨证加味施治，不是单一固定方剂，凸显中医药分期治疗(化疗期、稳定期、进展期)、同病异治(根据不同阶段、不同分子分型)的特色。其中稳定期为西医治疗的空窗期，中医病机为正复邪少，中医治法为调肝补肾、调和阴阳、解毒化瘀。目的是尽可能减缓复发转移，改善患者的临床症状，提高生活质量和延长生存时间。另一方面，根据TNBC分型加用温肾助阳之品，因人制宜，这也体现了中医辨证论治的特色。

TNBC稳定期基础方以黄芪大补元气为君，灵芝草、知母、白花蛇舌草、仙灵脾、鹿角补益肝肾、清热解毒为臣，黄芪、山萸肉、橘叶、全蝎、莪术相配健脾理气、化瘀散结为佐，全方共奏补益肝肾、理气化瘀、清热解毒、消瘤散结之功效[14-15]。本院前期对该方进行了一系列机制研究，其中莪术单体莪术二酮可以有效抑制TNBC细胞增殖，其机制可能与下调MAPK和Akt信号通路上关键蛋白ERK、JNK、Akt的磷酸化水平，阻滞细胞周期、诱导细胞凋亡有关[16-18]。

本研究结果显示，调肝补肾消积疗法能延长TNBC术后辅助化疗结束后稳定期患者的DFS，总体延长2个月。经分层分析显示，Ⅲ期患者的DFS延长3个月，说明中药对Ⅲ期患者效果更好，这也可以证明中药确实能延缓TNBC的复发转移，延长总的生存期。另外，Ⅱ期患者的DFS长于Ⅰ期患者，这与本研究基于真实世界的研究方法，根据患者意愿入组的时间有关。同时，本研究结果显示调肝补肾消积疗法能有效缓解患者不寐、心烦易怒、自汗盗汗、五心烦热、腰膝酸软、肢体麻木、脱发、口干舌燥症状，改善患者的生活质量。

研究表明，TNBC患者的免疫功能会出现紊乱或功能低下，而手术及化疗更是对机体免疫功能造成损害，其中T淋巴细胞的作用至关重要[19-20]。CD3+、CD4+是主要的辅助T细胞，能增强机体免疫应答反应，增强机体抗肿瘤能力，有助于杀死和清除肿瘤细胞。CD8+是细胞毒性细胞，能抑制机体免疫应答，削弱机体抗肿瘤能力[21]。本研究结果显示，调肝补肾消积疗法能够提高CD3+绝对计数、CD3+/CD8+，降低CD8+绝对计数。说明调肝补肾消积疗法能有效调节患者的免疫状态，这与中医扶正祛邪的理念相一致。

综上，调肝补肾消积疗法治疗TNBC术后辅助化疗后稳定期患者，能有效改善中医症状，调节机体免疫功能，延长无疾病生存期。今后希望能够有更多证据级别较高、设计严谨的临床试验以指导临床，为TNBC的治疗提供更多的方法和循证医学数据，充分发挥中医药改善患者预后、提高患者生活质量的作用，使中医药的诊疗更加有理有据。

利益冲突：所有作者均声明不存在利益冲突。