利拉鲁肽联合降糖养心方治疗糖尿病心肌病疗效及对炎症因子的影响

邢巧琳，张庚良

(1. 河北中医学院，河北 石家庄 050000；2. 河北省中医院，河北 石家庄 050000)

糖尿病心肌病(DCM)发病机制区别于冠状动脉粥样硬化性心脏病、高血压性心脏病，主要与糖脂代谢紊乱、胰岛素抵抗、氧化应激、炎症反应、心肌纤维化、内质网应激与细胞凋亡、钙调节受损等有关[1]。在DCM发病早期，患者临床症状不显著，仅有轻度心肌肥厚，舒张功能减弱；中期心肌细胞凋亡、心肌纤维化、心肌自主神经病变；晚期心室舒张、收缩功能均不同程度地减退，最终不可逆转地出现心律失常、心力衰竭，甚至心源性休克[2]。西医传统治疗DCM多为降糖、调脂、降压、抗心力衰竭等对症治疗，无特异性的治疗药物，同时不良反应多，长期疗效差。近年来心血管并发症已成为2型糖尿病(T2DM)患者致死致残的主要原因，因此优化临床治疗方案，改善T2DM患者心血管远期预后很重要[3]。近年来，新型的降血糖药物胰高血糖素样肽-1受体激动剂(GLP-1 RA)被发现可以减少T2DM患者心血管事件，还可以降低心血管性病死率，同时不增加心律失常、心力衰竭的风险[4]。利拉鲁肽作为其中一种GLP-1 RA，已被权威机构批准用来降低T2DM患者发生心血管疾病的风险[3]。中医各家认为，气阴两虚、心络痹阻为DCM的基本病机，益气养阴、活血通络等中药对其有多方面、多靶点的作用[5]。笔者探究了利拉鲁肽联合降糖养心方治疗DCM气阴两虚兼血瘀证患者的临床效果及对炎症因子的影响，现报道如下。

1 资料与方法

1.1诊断标准 西医诊断标准:①T2DM诊断参照《中国2型糖尿病防治指南(2017年版)》[6]。②DCM诊断参照《糖尿病性心脏病》[7]。T2DM病史>5年，伴心肌病相关症状, 左室射血分数(left ventricular ejection fraction,LVEF) 下降及舒张早期峰值速度E峰/舒张晚期峰值速度A峰(E/A)<1，并且排除其他原因所致的心肌病。中医诊断及辨证标准：诊断参考《中医内科学》[8]中消渴及心悸、胸痹的标准；辨证参照《中药新药临床研究指导原则(试行)》[9]中气阴两虚兼血瘀证辨证标准，主要症状为心悸，气短，倦怠乏力，胸闷，胸痛，口干欲饮，五心烦热，或自汗盗汗，舌质暗红有瘀点，少苔或薄白苔，脉细涩。

1.2纳入标准 符合西医T2DM、DCM诊断标准及中医诊断及辨证标准；NYHA心功能分级Ⅱ～Ⅲ级；年龄30～69岁；自愿参加本研究，签署知情同意书，并配合治疗。

1.3排除标准 不符合纳入标准或正参与其他临床试验者；合并糖尿病急性并发症者；合并严重肝肾功能异常者；因高血压、冠状动脉粥样硬化、甲状腺功能亢进等引起的心肌病者；原发性心肌病者；4周内存在严重感染者；妊娠或哺乳期妇女；过敏体质者。

1.4一般资料 从2020年12月—2021年5月就诊于河北省中医院内分泌科门诊及住院部的患者中挑选86例气阴两虚兼血瘀型糖尿病心肌病患者，采用随机数字表法分为对照组43例和治疗组43例。对照组男20例，女23例;年龄36～68岁；糖尿病病史4～12(6.05±4.05)年；糖化血红蛋白(HbA1c)(9.47±1.21)%；NYHA心功能分级:Ⅱ级28例，Ⅲ级15例。治疗组男25例，女18例;年龄34～69岁；糖尿病病史3～10(7.14±3.81)年；HbA1c(10.03±1.14)%；NYHA心功能分级:Ⅱ级29例，Ⅲ级14例。2组患者一般资料比较差异均无统计学意义(P均>0.05)，具有可比性。本研究经河北省中医院临床研究伦理委员会批准(2022-KY-087-01)。

1.5治疗方法 2组患者均给予西医调脂、降压、抗心力衰竭治疗，同时进行健康宣教、糖尿病饮食及运动锻炼。根据个人情况及血糖值，予以口服降糖药和(或)皮下注射胰岛素稳定血糖。对照组在此基础上给予利拉鲁肽[诺和诺德(中国)制药有限公司，国药准字J20160037]皮下注射，0.6 mg/次，1次/d，1周后，根据血糖控制水平调整剂量。治疗组在对照组治疗基础上加服降糖养心方(河北省中医院药房提供)，组方:黄芪20 g、当归20 g、麦冬15 g、葛根15 g、五味子15 g、丹参15 g、川芎10 g、丹皮10 g、甘草6 g，每日1剂，水煎取汁400 mL，200 mL/次，早晚分服。2组均连续治疗12周。

1.6观察指标

1.6.1中医症状评分 依据《中药新药临床研究指导原则(试行)》[9]中相关内容对心悸、气短、倦怠乏力、胸闷、胸痛、口干欲饮、五心烦热、自汗盗汗、舌质暗红有瘀点、脉细涩情况进行评分，按照症状轻重记0,2,4,6分。

1.6.2实验室指标 比较2组治疗前后血糖(FPG、2hPG、HbA1c)、血脂[血清总胆固醇(TC)、三酰甘油(TG)、高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)、低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)]、心肌损伤标记物[肌钙蛋白I(cTnI)、肌钙蛋白T(cTnT)]、炎症因子[白细胞介素-6(IL-6)、肿瘤坏死因子-α(TNF-α)]水平。

1.6.3超声心动图检查 治疗前后进行超声心动图检查，记录2组LVEF、E/A、左心室舒张末期内径(LVEDD)、左心室舒张末期容积(LVEDV)。

1.6.4临床疗效 参照《中药新药临床研究指导原则(试行)》[9]并结合临床制定疗效评价标准，显效：主要症状或体征明显减轻，中医症状积分减少≥70%，NYHA心功能进步2级；有效：主要症状、体征稍减轻，70%>中医症状积分减少≥35%，心功能进步1级；无效：临床症状、体征变化不明显，中医症状积分减少<35%，心功能提高不足1级。总有效率=(显效例数+有效例数)/43×100%。

1.6.5安全性指标 记录不良反应发生情况。

2 结 果

2.12组治疗前后中医症状积分比较 与治疗前比较，2组治疗后中医症状积分均明显降低(P均<0.05)，且治疗组中医症状积分明显低于对照组(P<0.05)。见表1。

表1 2组气阴两虚兼血瘀型糖尿病心肌病患者治疗前后中医症状积分比较分)

2.22组治疗前后血糖指标比较 与治疗前比较，2组治疗后FPG、2hPG、HbA1c均明显降低(P均<0.05)，且治疗组FPG、2hPG、HbA1c均明显低于对照组(P均<0.05)。见表2。

表2 2组气阴两虚兼血瘀型糖尿病心肌病患者治疗前后FPG、2hPG、HbA1c比较

2.32组治疗前后血脂指标比较 与治疗前比较，2组治疗后TC、TG、LDL-C水平均明显降低，HDL-C均明显升高，差异均有统计学意义(P均<0.05)。治疗后，治疗组TC、TG、LDL-C水平均明显低于对照组，HDL-C水平明显高于对照组，差异均有统计学意义(P均<0.05)。见表3。

2.42组治疗前后心肌损伤标记物指标比较 与治疗前比较，2组治疗后cTnI、cTnT水平均明显降低(P均<0.05)，且治疗组cTnI、cTnT水平均明显低于对照组(P均<0.05)。见表4。

表3 2组气阴两虚兼血瘀型糖尿病心肌病患者治疗前后血清TC、TG、LDL-C、HDL-C水平比较

表4 2组气阴两虚兼血瘀型糖尿病心肌病患者治疗前后血清cTnI、cTnT水平比较

2.52组治疗前后炎症因子指标比较 与治疗前比较，2组治疗后IL-6、TNF-α水平均明显降低(P均<0.05)，且治疗组IL-6、TNF-α水平均明显低于对照组(P均<0.05)。见表5。

2.62组超声心动图检查比较 与治疗前比较，2组治疗后LVEF、E/A均升高，LVEDD、LVEDV均降低，差异均有统计学意义(P均<0.05)；且治疗组LVEF、E/A均高于对照组，LVEDD、LVEDV均低于对照组，差异均有统计学意义(P均<0.05)。见表6。

表5 2组气阴两虚兼血瘀型糖尿病心肌病患者治疗前后血清IL-6、TNF-α水平比较

表6 2组气阴两虚兼血瘀型糖尿病心肌病患者治疗前后超声心动图检查比较

2.72组临床疗效比较 治疗组总有效率明显高于对照组(P<0.05)。见表7。

表7 2组气阴两虚兼血瘀型糖尿病心肌病患者治疗12周后临床疗效比较 例(%)

2.82组不良反应发生情况比较 对照组发生轻度电解质紊乱1例(2.3%)，治疗组发生轻度低血糖1例(2.3%)。2组不良反应发生率比较差异无统计学意义(P>0.05)。

3 讨 论

研究表明，当糖尿病患者病程大于5年，微血管就会发生病变，导致心肌结构、功能紊乱，出现DCM[10]。DCM患者心室重构时，炎性反应刺激多种促炎因子过度表达，加重DCM进程。TNF-α是其中一种，它由单核细胞、淋巴细胞分泌并释放,是反映炎性反应的一项重要指标；TNF-α的大量合成导致微血管发生病变,引起慢性炎症,最终导致心肌纤维化[11]。IL-6可促进B淋巴细胞分化,过度激活T淋巴细胞,出现细胞毒作用,最终使胰岛β细胞大量死亡，其参与了疾病的发展，因此可以作为评估DCM患者的重要指标[12]。传统西药治疗DCM有其局限性，因此寻找新的治疗方法很重要。

GLP-1是一种新型的降糖药物，不但可以调节胰岛素水平，还可以抑制炎症反应，保护心肌细胞，改善心脏功能和心肌代谢，舒张血管，保护受损内皮[13]。利拉鲁肽是目前研究最多的、心血管获益最明确的GLP-1受体激动剂[14]。LEADER研究表明, 利拉鲁肽可以有效防治糖尿病心血管并发症,减轻心肌损伤,降低心血管事件发生概率[15]。随着研究的深入，发现利拉鲁肽可抗氧化应激,抑制炎性细胞因子TNF-α、IL-6表达，减轻慢性炎性损伤；可保护血管内皮，延缓心肌细胞凋亡, 改善心脏舒缩功能；可降低血脂, 控制体重，从而控制T2DM患者心血管并发症的发生发展[16]。

古籍中DCM并无对应的病名，但现代中医的观点是该病兼夹“消渴”与“心病”的症状,中医可命名为“消渴病心病”,并根据其临床表现分为消渴病胸痹、消渴病心悸、消渴病心力衰竭，分别对应西医的糖尿病冠心病、糖尿病心律失常、糖尿病心力衰竭[17]。消渴病患者多为气阴两伤，气虚则无力运血，阴虚则血脉涩滞；心主血，血脉瘀滞心络，导致消渴病并发胸痹、心悸；因此气阴两虚是本，心络痹阻是标，两者相互影响，加重病情，因此多以益气养阴、活血通络之法治疗[18]。

降糖养心方以养阴生津、活血通络为大法，方中黄芪补气摄液、助心行血；当归补血活血行血，补而不滞，使血脉充盈；麦冬养阴润燥、清热生津；葛根升阳止泻、生津止渴；五味子生津、宁心安神；丹参入心经，可清心火、除烦安神、活血养血；川芎与丹皮合用活血化瘀、通络止痛；甘草调和诸药。现代药理学研究表明，黄芪多糖可纠正糖脂代谢紊乱，抗心肌纤维化，抗氧化应激，抗炎，可通过降低IL-6缓解胰岛素抵抗，改善微循环障碍[19]。当归的主要成分阿魏酸可以抑制TGF-β1表达，抑制Ⅲ型胶原蛋白沉积，抗氧化，保护心肌[20]。麦冬中多种有效成分可降糖、抗氧化，清除自由基，稳定线粒体上的膜电位，减少心肌细胞凋亡[21]。葛根素可以调节糖脂代谢,改善胰岛素抵抗[22]。丹参中有效成分可抗缺血、抗心律失常，保护心血管，抑制心肌细胞肥大、凋亡，提高心脏射血分数[23]。五味子多糖可降低FPG水平,升高胰岛素水平,减轻机体对胰岛素的抵抗,可能与降低IL-6、CRP、TNF-α水平，抑制炎症反应相关[24]。川芎主要活性成分四甲基吡嗪可降低FPG、HbA1c，改善胰岛素抵抗[25]。丹皮多糖可降糖，增加胰岛素受体,减轻胰岛素抵抗,改善脂肪代谢，降低肌酸激酶、乳酸脱氢酶水平,抑制糖尿病心肌病变[26]。

本研究结果显示，治疗后治疗组中医症状积分低于对照组，血糖、血脂、心肌损伤标记物、炎症因子、超声心电图各项指标比对照组改善更明显，治疗总有效率更高，2组不良反应发生率比较差异无统计学意义。表明一般治疗联合利拉鲁肽能够改善气阴两虚兼血瘀型DCM患者病情，但利拉鲁肽联合降糖养心方加减治疗能够进一步提升临床疗效，协助降糖、调脂，减轻心肌细胞损伤，抑制心肌重构，提高左心室舒张功能，可能与降低炎症因子IL-6、TNF-α水平有关，且安全性良好。但本研究样本量较小，同时未观察长期疗效、能否降低住院率及病死率，有待扩大样本量及进行长期随访观察，进而为临床治疗提供可靠证据。

利益冲突：所有作者均声明不存在利益冲突。