基于疏肝理气作用机制改善乳房有关症状的研究分析*

童湘伟 吴耕农 谢向良 罗吉敏 段 澳 易延逵※

（1.湖南省涟源市人民医院药剂科，湖南 涟源 417100；2.南方医科大学中医药学院，广东 广州 510515）

女性乳房是由皮肤、纤维组织、乳腺腺体和脂肪组织所组成的。现代社会很多不健康因素增加，使得女性乳房疾病成为了女性疾病的常见病，如乳腺增生、乳腺结节、乳房肿瘤等。针对中国境内妇女疾病的一项调查研究表明，尤其在大中城市，知识女性比一般女性患乳腺增生的概率更高。

乳房健康问题主要有乳房胀痛、乳腺增生、乳腺炎等。现代医学认为，乳房受到性激素的直接影响，主要受下丘脑催乳素、卵巢雌孕激素等性激素的影响，而这些激素的分泌和调节跟精神因素关系很大，因此乳腺疾病的发生与精神因素有关。这跟中医理论所说的情志因素相符合，中医认为乳房是胃经所管、乳头属肝经所治，与肝肾失调、气滞血瘀等因素有关。因此一切乳房疾病或发育不良或乳房萎缩，皆从肝胃调治，肝郁气滞是主要病机[1]。本文就基于疏肝理气机制改善各种乳房疾病及其用药进行了综合分析。

1 基于疏肝理气机制改善各种乳房疾病症状

乳房胀痛病因病机为：七情内伤，肝气郁滞，肝肾阴虚，气血不足，肝郁脾虚，水湿停留，瘀血阻络，脉络欠通，临床治疗上当疏肝理气，多选用疏肝解郁、理气散结的药物[2，3]。

中医认为乳腺增生症始于肝郁，而后血瘀痰凝成块，属于中医“乳癖”的范畴，有以下证型：肝郁气滞型，冲任不调型，高锦庭《疡科心得集》曰：“乳癖，多由思虑伤脾，恼怒伤肝，郁结而成”，强调乳癖的发生与肝气郁结有关[1]。肝的疏泄功能失调也可直接影响体内激素的调节，导致乳腺组织增殖太过和复旧不全而诱发乳腺增生症，因而肝的疏泄是关键[4]。治疗乳腺增生常用中药有行气活血药、化痰散结药、养血健脾药，治法主要是行气活血、化痰散结、养血健脾，使用频率较高的中药有柴胡、当归、白芍、香附等[5]。

各种乳痛症的发生与气滞、痰凝、肾虚、血瘀及冲任不调等相关，其发病的根本原因是肝郁脾虚，侯俊明教授对于肝郁脾虚型的乳痛症主张以疏肝理气，健脾固本的治疗方法为主，常用药有柴胡、香附、白芍、白术、延胡索、砂仁等[6]。

乳腺癌病机在于情志抑郁、肝郁气滞，常用香附、川芎、苍术、山栀子、神曲解六郁，调畅气机，黄芪、党参、白术、茯苓、甘草益气健脾，防己、桑枝通经络，利关节，利水，促进肢体消肿；姜黄、赤芍、川芎活血化瘀，通经止痛[7]。

2 疏肝理气中药改善乳房疾病症状的作用机制

乳房胀痛、乳腺增生、乳腺炎、乳腺癌等乳房健康问题主要因七情内伤，肝气郁滞，肝血失养，肝失条达所致。中医中药治疗以疏肝理气为主，常用药有香附、白芍、柴胡、白术等。

2.1 香附改善乳房疾病症状的作用机制 香附是常用的疏肝解郁药，血中之气药，功能疏肝解郁，理气宽中，调经止痛，含有挥发油类物质、黄酮、生物碱、三萜与甾醇、蒽醌及其他成分等多种化学成分，香附对中枢神经系统、心脑血管系统、消化系统都有一定作用，具有抗抑郁，降低血糖血脂，松弛子宫平滑肌，抗炎抗菌，抗肿瘤等作用，同时具有雌激素样作用[8，9]。

2.1.1 抗抑郁作用 香附各部位都有一定抗抑郁作用，通过小鼠强迫游泳和悬尾实验证明香附醇提物的乙酸乙酯部位和正丁醇部位能够有效提高小鼠大脑额叶皮质中的5-HT 和DA 含量，起到明显的抗抑郁作用[10]。α-香附酮通过扰乱大脑中微观纤维来减少炎症，具有很好效果，有益于治疗诸如阿尔茨海默病（AD）引发的炎症[11]。

2.1.2 调经止痛作用 香附的调经止痛作用是通过多种作用实现的。在体模型、离体模型和血液流变学指标3种方法同时发现四制香附调经止痛的物质基础是石油醚部位，其可以抑制由缩宫素引起的大鼠离体子宫平滑肌收缩[12]。香附有雌激素样作用，分离得到的2 个倍半萜对雌激素受体具有双相活性，可作为激素替代物[13]。

2.1.3 抗肿瘤作用 香附提取物对不同人癌细胞系具有明显的抑制作用，对非癌细胞也有一定保护作用，说明香附具有抗多种肿瘤作用[14]。香附中双黄酮成分显著抑制肿瘤样增生，其机制可能是提高Bax 蛋白表达，下调Bcl-2 表达，形成同源二聚体Bax/Bax，促进子宫肌瘤细胞凋亡[15]。香附石油醚提取物对乳腺癌有较好的抗肿瘤效果[16]。

2.1.4 抗氧化作用 香附总黄酮能调节糖尿病大鼠氧化应激紊乱，能有效降血糖，能升高大鼠血清和肝肾匀浆中的氧化氢酶、超氧化物歧化酶（SOD）、谷胱甘肽过氧化物酶（GSH-PX）含量，具有降低血清谷氨酸丙酮酸转氨酶和转氨酶，具有明显的抗糖尿病活性[17]。香附生物碱也具有较好的抗氧化能力，提取物用量与清除能力成量效关系[18]。

2.2 白芍改善乳房疾病症状的作用机制 白芍归肝、脾经，具有养血调经，敛阴止汗，柔肝止痛，平抑肝阳的功效，白芍化学成分主要有单萜及其苷类化合物、三萜类化合物、黄酮类化合物、鞣质类和多糖等，白芍具有镇痛、抗炎、抗菌、抗氧化、抗癌、抗抑郁、抗肝纤维化、抗自身免疫疾病、抗心脑血管疾病和抗神经退行性疾病等多种生物活性[19]。

2.2.1 对肝的作用 白芍通过多方面的作用而达到疏肝气、抑肝阳、柔肝阴的目的。白芍总苷及其所含主要成分芍药苷+芍药内酯苷对四氯化碳所致小鼠急性肝损伤有明显的保护作用，可明显改善肝脏病理变化[20]。白芍总苷通过下调TLR4 蛋白的表达而抑制炎症信号通路的转导，阻止炎症的发生发展，同时拮抗胰岛素抵抗、调节血脂血糖异常而起到保护肝脏的作用[21]。

2.2.2 抗氧化作用 香附、当归及白芍提取物可通过影响血清蛋白质羰基（PC）、GSH-PX、SOD 和丙二醛（MDA）含量等达到抗氧化作用[22]。

2.2.3 补血作用 白芍对慢性失血性血虚模型大鼠能显著增加红细胞数、红细胞压积、血红蛋白含量、血小板数、增高大鼠红细胞膜上Na+-K+-ATP 酶和Ca2+-Mg2+-ATP酶活力，降低脾脏指数，增加胸腺指数，体现了补血作用[23]。

2.2.4 其他作用 白芍作用广泛，可通过增强细胞活性、减少细胞周期阻滞、增加S 期细胞比例、降低细胞凋亡来延缓D-半乳糖诱导的小鼠皮肤成纤维细胞损伤，对其具有保护作用[24]。

2.3 柴胡改善乳房疾病症状的作用机制 柴胡为治疗肝郁证的要药，归肝、胆、肺经，功能疏散退热，疏肝解郁，升举阳气。

2.3.1 保肝护肝抗抑郁作用 柴胡各提取物均有对肝的作用，柴胡水煎剂、柴胡皂苷均具有抗肝损伤、防止脂肪肝及纤维增生、降低转氨酶活性、促进肝细胞再生的作用，柴胡皂苷具有促进糖原合成、促进肝细胞核的核糖核酸的合成，起治疗肝病的作用，柴胡水浸剂与煎剂均能使犬的总胆汁排出量与胆盐成分增加，有利胆作用[25]。柴胡各成分均有对肝的作用，柴胡皂苷通过改变ALR 能有效地改善大鼠酒精性肝损害造成的影响，通过抑制HSC、CPOX-2 以及NF-κB 活性，发挥抗肝纤维化的效果[26]。

2.3.2 免疫调节作用 北柴胡具有正向调节免疫功能的作用，北柴胡提取成分可以诱导小鼠脾淋巴细胞的增殖，增加IL-2 和TNF-α 的分泌水平，对小鼠的细胞免疫具有明显的增强作用，柴胡多糖可以增强吞噬细胞和自然杀伤细胞的功能，提高病毒特异性抗体滴度，提高淋巴细胞转核率，提高皮肤迟发性过敏反应，柴胡皂苷可引起腹膜巨噬细胞明显凝聚，激活巨噬细胞的扩展性、吞噬性、胞内酵母菌杀死和酸性磷酸酶活性，而且增加巨噬细胞表面受体表达，并通过刺激T 淋巴和B 淋巴细胞参与机体的免疫调节[27]。

2.3.3 抗肿瘤作用 柴胡皂苷的抗肿瘤作用较为广泛，其作用机制可能直接通过细胞毒作用、影响肿瘤细胞黏附、诱导细胞凋亡、抑制肿瘤转移及抑制环氧合酶等多种途径抑制或杀死肝癌、肺腺癌、宫颈癌等多种肿瘤细胞[25]。柴胡皂苷能增加人体抑癌基因p53 和细胞凋亡基因bax 的表达[28]。

2.3.4 抗氧化 柴胡皂苷可使辐射对癌细胞超微结构损伤作用增强，并拮抗辐射所产生的降低细胞中谷胱甘肽（GSH）含量、增加细胞中丙二醛（MDA）含量，提高细胞抗氧化水平[29]。

2.4 白术改善乳房疾病症状的作用机制 白术功能健脾益气、燥湿利水、止汗、安胎，归脾、胃经，白术含苍术酮、白术内酯等挥发油类成分，还含白术内酯-Ⅰ、-Ⅱ、-Ⅲ，双白术内酯等倍半萜内酯化合物，此外含有糖类成分、黄酮类成分、苷类成分、维生素A、东莨菪素（scopoletin）、含氧香豆素类（oxicoumarines）、氨基酸及树脂等，白术具有广泛的药理作用，包括对肝胆、对胃肠道、利尿、免疫系统、强壮、抗肿瘤、降血糖、镇静、降压、兴奋呼吸、抗凝血、血管扩张、抑菌等作用[30]。

2.4.1 对胃肠道作用 白术对胃肠功能有双向调节作用：单萜和倍半萜烯成分、小分子糖、多糖组分可促进胃肠蠕动；倍半萜烯内酯等则起相反作用[31]。白术内酯I 通过多胺介导的Ca2+信号传导途径，刺激肠上皮细胞迁移和增殖，高剂量白术可促进肠道内双歧杆菌和乳酸杆菌的增殖，并抑制肠杆菌的增殖[32]。

2.4.2 调节免疫抗肿瘤作用 消化系统肿瘤处方研究中发现，单味药以茯苓、陈皮、木香、当归的使用频次最高，对药以茯苓-白术、三棱-莪术、陈皮-木香的使用频次最高，载荷最高的依次为白术、三棱、大黄，说明白术是消化系统抗肿瘤的首选药[33]。白术可抑制黑素瘤细胞的迁移；对慢性成髓细胞白血病（CML）、U937 急性髓细胞白血病（AML）和Jurkat T 淋巴瘤细胞中有细胞毒性作用，并且能诱导细胞凋亡和分化；白术多糖利用片段化和凋亡诱导方式显著抑制神经胶质瘤C6 细胞的增殖[34]。

2.4.3 抗氧化作用 白术不同极性的萃取物和白术多糖均有抗氧化活性，具有清除DPPH 自由基和超氧阴离子自由基的活性，因此白术多糖、白术各萃取物中黄酮类和多酚类可能是主要的抗氧化物质[35]。

2.5 各药配伍改善乳房疾病症状的作用机制 药物的配伍多具有协同作用，在改善乳房疾病症状方面，各药的配伍能增强很多方面的作用，尤其以白芍和柴胡，以及当归配伍最为明显。

白芍-柴胡药对活性靶点主要通过代谢通路、Ras信号通路、PI3K-Akt 信号通路调控肝癌细胞过程及其代谢来发挥治疗作用，配伍后能增强对肝的作用[36]。

当归-白芍药对基因功能涉及脂类代谢、血液循环、DNA 转录、细胞内信号调节、腺体发育及氨基酸代谢等方面[37]。加味当归芍药散具有促进乳腺上皮细胞凋亡和抑制Bcl-2 表达的作用，其作用机制可能正是通过调理肝脾、化瘀散结的整体功效，抑制了Bcl-2 基因的表达并促进了乳腺上皮细胞凋亡，从而改善乳腺组织增生状态，达到治疗作用[38]。同时发现香附-当归-白芍复方提取物具有抗氧化功效[22]。

“柴胡-白术”药对治疗乳腺增生主要是通过减轻炎症反应、减缓临床症状，同时抑制乳腺细胞的过度增生、减缓病情进展，甚至通过促进细胞凋亡来发挥逆转性的治疗作用，其机制可能通过雌激素通路、PI3K/AKT、RAS、BMP、MAPK 等信号通路来实现[39]。

柴胡配郁金、香附，三药相合增强疏肝解郁之效的同时，显出以行气为核心的治疗基准，白术、茯苓健脾益气，协助运化水湿，肝气郁结横逆犯脾，女性又善忧思恼怒，心神耗伤，则易心阴虚弱，故再配以当归补营养心，白术、茯苓二药为治疗乳腺增生、食少纳呆证属脾虚湿停者的常用药对，一燥一渗，使水湿除而脾气健[40]。

3 结语

乳房健康问题主要有乳房胀痛、乳腺增生、乳腺炎、乳腺癌等，这些问题的共同特征是乳房疼痛。中医认为乳房是胃经所管、乳头属肝经所治，因此一切乳房疾病或发育不良或乳房萎缩，皆从肝胃调治，肝郁气滞是主要病机，中医治疗当疏肝理气，调畅气机。常用药有香附、白芍、柴胡、白术等，这些药物通过疏肝理气、行气活血等相关药效作用达到改善乳房有关症状的目的。

作为疏肝解郁常用药的香附具有抗抑郁、调经止痛、抗肿瘤、抗氧化等作用；白芍对肝具有疏肝气、抑肝阳、柔肝阴等多方面的作用，其通过保肝、护肝、抗氧化等达到对肝的作用，同时具有补血、镇痛、抗炎、抗菌、抗癌、抗抑郁、抗肝纤维化、抗自身免疫疾病、抗心脑血管疾病和抗神经退行性疾病等广泛的生物活性；柴胡具有保肝、护肝、抗抑郁、免疫调节、抗肿瘤、抗氧化等作用；白术具有广泛的药理作用，包括对肝胆、对胃肠道、调节免疫、抗肿瘤、利尿、强壮、降血糖、镇静、降压、兴奋呼吸、抗凝血、血管扩张、抑菌等作用。因此香附、白芍、柴胡、白术等药物通过保肝、镇痛、抗炎、增强免疫、抗肿瘤、抗氧化、抗衰老、抗抑郁、补血等作用达到对乳房疾病症状的改善，同时这些药物之间具有广泛的协同作用。