加压素及催产素对社会识别的性别差异性调控*

徐晓虹， 王金山， 杨雅妮， 金仕祯， 沈思怡

(浙江师范大学 化学与生命科学学院,浙江 金华 321004)

0 引 言

脑内的VP与OT参与多种社会行为的调控.其中大多数行为都表现出明显的性别差异，如入侵、亲和行为、社会玩耍、焦虑行为等.此外，在某些行为中，尽管雌性与雄性的表现相似，但它们可能使用了不同的机制来应对社会信息[1].因此，将性别作为一个变量对于社会行为的研究具有重要意义，有助于更加全面地了解大脑是如何在调控行为中发挥作用的.

社会识别是所有社会行为的基础，为社会性动物繁殖和生存所必需.VP与OT在社会识别的调控中起重要作用.研究表明，VP与OT对社会识别的调控具有脑区、年龄、性别特异性.但目前系统地比较VP/OT在调控社会识别上性别差异的研究比较少.VP和OT对社会识别的性别差异性调控可能与VP/OT系统的性别差异有关.一些与社会识别能力相关的精神疾病，如自闭症、边缘型人格障碍等，在患病率、症状严重程度和响应治疗等方面均存在性别差异[2].因此，了解VP和OT系统及其在社会识别调控的性别差异，可能有助于为这类精神疾病治疗提供科学策略.

本文将首先介绍VP/OT在不同脑区神经元分布、受体分布的性别差异及它们对社会识别的性别差异性调控，并探讨性激素对VP/OT系统的影响.

1 社会识别的定义

社会识别包含两层含义:其一是指个体水平的识别，即特异性辨别同类个体的能力，主要体现在动物能基于过去与某一特定个体的经历来调整对它的行为.如雄性大鼠会避免与曾经击败它的大鼠竞争食物，却不会让位于另一具有同样主导水平的个体.这种个体识别可以使个体形成特有的社会关系，如单配制田鼠的单一配偶关系.其二是指对某一群体中普遍存在的一般特征的识别，包括同类、社会等级、亲缘关系、感染状态及健康水平、熟悉性等的识别.这类社会识别通常不需要依赖于对某一特定个体的特异性线索评估，而是对群体共有的气味、颜色、声音等社会信息进行识别.如小鼠可以通过气味识别感染了寄生虫的同类个体，从而避免与之接触.这类社会识别使动物得以高效应对复杂多变的环境.值得一提的是，在这些不同的社会识别水平上运作的神经生物学机制并不完全相同，因此，在设计对社会识别的研究和解释其结果时有必要加以区分.

社会识别的复杂性使建立统一范式以评估社会识别能力尤为重要.目前常用的2种社会识别范式分别是适应/去适应范式和社会辨别范式.这2种范式均利用啮齿类动物倾向于探究陌生同类个体而不是熟悉同类个体的天性[3].经典的适应/去适应范式是将被测动物反复暴露于同一刺激动物，经多次刺激后，被测动物对刺激动物的探究减少(适应)；最后一次实验中，将被测动物暴露于另一陌生的刺激动物，如果被测动物对这只新奇个体的探究时间明显增加，即发生了去适应，说明动物具有社会识别能力.社会辨别范式和适应/去适应范式使用的策略相同，但在这个模型中，被测动物在适应期间给予2种刺激物；在随后的测试阶段，同时使用熟悉的和陌生的2种刺激物对其进行检测，分析动物在2种刺激物之间进行选择的能力.社会辨别范式中的社会识别能力通常用探究比率来表示，即对陌生个体的探究时间除以总探究时间.这2种社会辨别范式中的刺激物也可以替换成其他社会性线索，如尿液[4]，二者都是对动物熟悉性识别的一种衡量.

2 VP与社会识别

2.1 VP系统的性别差异

由下丘脑室旁核(paraventricular nucleus,PVN)和视上核(supraoptic nucleus,SON)中的大细胞神经元合成的VP，通过垂体后叶释放到血液中，发挥调节血压及抗利尿作用.而由PVN小细胞神经元合成的VP投射到垂体前叶，构成下丘脑-垂体-肾上腺轴的一部分，参与神经内分泌应激反应；除下丘脑外，VP还在终纹床核(bed nucleus of the stria terminalis,BNST)和内侧杏仁核(medial amygdala,MeA)中合成[5].VP纤维投射到多个脑区参与包括社会识别在内的多种社会行为的调控.

脑内VP合成及神经纤维投射具有性别差异.最早在大鼠的侧隔(lateral septum,LS)及外侧缰核中发现雄性VP免疫反应纤维数量多于雌性，随后发现雄性的BNST和MeA作为LS的VP投射纤维主要来源，其VP免疫反应纤维数量及VP mRNA也多于雌性；之后在其他啮齿类动物如小鼠、田鼠、沙鼠也发现类似差异[6].最近研究发现，除LS,BNST,MeA外，内侧视前区(medial preoptic area,MPOA)中VP免疫反应纤维数量也存在类似差异[7].而小鼠及大鼠PVN中VP的合成及VP mRNA的表达量没有性别差异[8].SON的VP mRNA表达量的性别差异则与动物种类有关，如雄性青春期Wistar大鼠和成年SD大鼠的VP mRNA表达量高于雌性，但成年Wistar大鼠却没有这种性别差异[9].

VP对社会行为的调控依赖于其脑内的受体.VP受体是1种G蛋白偶联受体，主要有V1受体 (V1R)和V2受体(V2R)2种类型.V1R包括V1aR和V1bR 2种亚型，主要在脑内表达；而V2Rs主要存在于肾集合管中.尽管已有大量研究报道V1aR和V1bR广泛存在于各个脑区，但系统地比对两性间差异的研究还是很少.在Wistar大鼠的29个与社会行为相关的脑区中，仅在弓状核、背外侧隔和腹内侧丘脑中存在V1aR密度雌性高于雄性的现象，其他脑区均没有两性差异[10].在C57B6小鼠，仅MPOA和乳头体核的V1aR呈现雌性表达高于雄性的性别差异[11]，海马CA1区、LS、中脑腹侧被盖区均没有性别差异[12]；ICR小鼠的乳头体核、LS、PVN也未发现V1R的性别差异[13].由于缺乏高选择性和高亲和力的标记，目前关于脑内V1bR性别差异的情况知之甚少(见表1).

从总体上看，VPR与VP的性别差异存在明显的不一致性，雄性中具有更多的VP投射而VPR却少于雌性.存在这种不一致性的意义目前尚未明确，有研究发现，由于OTR和V1Rs的氨基酸序列有75%相同，OT和VP与这2种受体的结合有一定重合性，OT可能还通过作用于V1Rs发挥作用，另外，VP对OTR和V1Rs的亲和力相近[14].这些都表明脑内的VP、OT及其他的受体之间可能存在着更为复杂的相互作用.

2.2 VP对社会识别的性别差异性调控

大量研究表明,VP系统对雄性的社会识别至关重要.皮下注射VP可以延长成年雄性小鼠对同类的社会记忆；由于自发突变导致VP缺失的雄性Brattleboro大鼠表现出明显的社会识别功能障碍.另外，雄性V1aR敲除小鼠的社会识别能力严重受损，而V1bR 敲除小鼠的社会识别能力损害较少[3]，表明无论是内源性还是外源性VP都能促进雄性的社会识别，而V1aR的介导作用更为重要.皮下注射VP虽然也能增强雌性大鼠的社会识别，但VP拮抗剂只能抑制雄性大鼠的社会识别而对雌性没有影响[13]，提示内源性VP系统为调控雄性社会识别所必需.

LS中性别特异性的VP系统可能与其社会识别调节的性别差异有关.研究发现，在VP调控社会识别的诸多脑区中，LS对雄性的作用尤为显著.将VP注射到青春期雄性大鼠的LS中，可增强其对同类的社会记忆；早期应激诱导的雄性大鼠社会识别损伤伴随着LS中VP释放不足[17]；无论是V1R拮抗剂还是V1aR基因的反义DNA处理LS均可损伤雄性大鼠的社会记忆，并逆转VP诱导的社会记忆增强[2]；LS重新表达V1aR基因可补救V1aR基因敲除雄性小鼠的社会识别功能损伤，而野生型小鼠的LS中过表达V1aR基因可以增强其社会识别能力[18-19].在一项比较研究中发现，药理学阻断青春期大鼠LS的V1aR减少其对熟悉刺激鼠的社会探究，这种现象在雄性更为明显，而VP处理却只能促进雌性的社会识别而对雄性没有影响；但在成年大鼠，LS脑区注射V1aR拮抗剂使两性的社会识别功能均受损，而VP处理则能增强两性的社会识别[20].因此，认为LS的VP系统调控社会识别的性别差异性可能是年龄特异的.

VP对社会识别的调控还涉及其他脑区，如嗅球、MeA、海马，它们分别与社会信息的输入和社会识别记忆的形成和巩固有关[21].但不同于LS，嗅球及海马中的VP系统似乎缺乏性别差异.总之，目前关于VP调控社会识别方面的研究大多集中在雄性，而比较雌雄间差异的研究还很少.今后的研究可能还需关注雌性动物的VP系统对社会识别的调控作用.

3 OT与社会识别

3.1 OT系统的性别差异

和VP类似，由下丘脑SON和PVN的大神经元合成的OT作为激素参与雌性的泌乳、子宫收缩及雄性的生殖等功能外，OT也可以由PVN的小神经元及外侧下丘脑、下丘脑前区和MPOA等脑区合成并投射到其他脑区，参与特定的大脑活动.OT免疫反应纤维的分布在一些脑区具有性别差异，如CD小鼠、棕色田鼠、布氏田鼠的下丘脑PVN、SON和长爪沙鼠的MPOA[22-23]，以及CD小鼠的LS和BNST和田鼠的外侧下丘脑[15]，均发现雌性比雄性更多的OT免疫反应性神经纤维；但最近的一项研究发现，Wistar大鼠的整个社会行为神经网络均未观察到OT免疫反应性的性别差异[7].

OT通过与OTRs结合调控社会识别.目前发现只有1种类型OT受体(OTR).OTR在脑内分布也存在物种和脑区特异性的性别差异[13,23].雄性伏隔核的OTR结合密度通常高于雌性，在大鼠、小鼠和草原田鼠中都有一致表现[23].SD大鼠下丘脑腹内侧核(ventromedial hypothalamus,VMH) 的OTR 结合密度雄性高于雌性[10]，但在ICR小鼠却相反，而大鼠海马CA1区的OTR结合密度也表现为雄性高于雌性，在小鼠中则相反[13,16].

另外，Wistar大鼠与社会行为相关的35个脑区中，纹状体、pBNST (posterior part of bed nucleus of the stria terminalis)、VMH、MeA和PVN均呈现出雄性OTR结合密度高于雌性的现象，而在LS和皮质的2个亚区则是雌性高于雄性[10].总的来说，这些具有脑区和物种特异性的性别差异都提示,OT系统可能是在调控社会行为的性别差异中起重要作用，这是一个有待深入研究的领域(见表2).

3.2 OT对社会识别调控的性别差异

通过基因敲除研究发现，OT和OTR对两性的社会识别都起重要的调控作用.相较于野生型小鼠，OT基因敲除两性小鼠均不能适应重复出现的同类，且对新出现的小鼠也没有表现出更多的探究行为[24]；此外，OTR基因敲除的两性小鼠的社会识别功能也受到损伤[25].然而，尽管内源性的OT系统在两性的社会识别中起相似的作用，但雄性可能对外源性的OT更为敏感.脑室内注射OTR拮抗剂可损伤雌、雄性大鼠的社会识别能力，但脑室内注射OT只能增强雄性大鼠的社会识别，对雌性没有影响[13]，造成这一性别差异的原因可能是由于雄性的脑内具有更多未结合的OTR.

MeA的OT系统在社会识别调控中起关键作用.将OT注入OT敲除小鼠的MeA可以恢复其社会识别能力，而将OT拮抗剂和OTR反义DNA注入野生型小鼠的MeA则损坏其社会识别能力[3].此外，MeA中注射OT拮抗剂可抑制社会刺激诱导的即刻早基因的表达[26].MeA是各种嗅觉信息加工的集中位点，接受来自副嗅球的神经投射.有研究发现，在小鼠对尿液气味刺激做出响应时，MeA的OT神经元活动表现出明显的性别差异，而AOB却没有，提示MeA的OT系统可能以性别特异性的方式对社会信息进行加工处理[10,27-28].最近的一项研究发现，pBNST中的OTR分布密度也存在较明显的性别差异[16]，OTR拮抗剂处理pBNST损伤两性大鼠的社会识别，而用OT处理只延长了雄性大鼠社会识别的持续时间，对雌性没有影响；进一步通过体内微透析技术发现，pBNST中的OT基础释放量没有性别差异，但当发生社会识别时，雄性的OT释放量高于雌性，进一步证明了pBNST中OT系统活动的性别差异可能与社会识别的性别特异性有关[29].

由于OTR和V1Rs氨基酸序列有75%相同，OT和AVP与这2种受体的结合有一定重合性，OT或AVP与不同受体结合对社会行为和社会识别可能产生不同作用，如OT和AVP可通过OTR而不是V1aR增强叙利亚仓鼠对其他个体气味的识别，而OT通过激活V1aR而不是OTR促进社会交往[30].

4 VP/OT与性激素的相互作用

脑内性激素可能是导致VP/OT系统性别差异的重要原因.研究发现，性激素可以通过调节VP/OT的合成及其受体表达从而调控社会识别.其中，雌激素主要影响OT系统，而雄激素则对VP系统的调节更为重要.OT和OTR mRNA的水平随着雌性动情周期而波动，并与血液中雌激素水平一致，而动情前期的雌性小鼠在适应/去适应范式中的表现增强[31].在大鼠的PVN中，雌激素可以上调OT基因表达[32].而在MeA中，雌激素可以通过ERα介导调节OTRs的密度及OTR基因的表达[33].

VP系统主要受睾酮调节.睾丸摘除导致大、小鼠脑内VP的表达下调，但可以被睾酮补充逆转.另外，LS中的VP神经纤维及V1aR密度都受到雄激素调控.然而，相较于雌激素对OT系统的调控，睾酮对VP系统的调控可能更为复杂，因其可以通过芳香化产生雌激素而发挥作用，并且雌二醇也可逆转由于睾丸摘除引起的大鼠VP水平降低.此外，雄性芳香化酶基因敲除小鼠的LS,MeA,BNST和SON中，VP免疫反应性都表现出下降的趋势，E2与二氢睾酮(DHT)联合治疗对去势雄鼠脑VP水平降低的逆转作用明显强于DHT(无芳香化)单独作用[34].而对雄性ERαKO小鼠的研究表明，ERα与ARs可共同促进VP在边缘系统的表达[35].因此，雌、雄激素均参与VP系统在雄性社会识别记忆的调节作用.

5 讨 论

神经内分泌系统VP和OT对社会识别的调控作用存在性别差异，可能与脑中VP/OT系统的性别特异性有关.雄性脑的LS,BNST和MeA表达更高的VP，而VP受体分布总体上呈现雌性高于雄性的趋势，提示雄性社会识别可能更依赖于内源性VP.OT在两性的社会识别中均起重要作用，但也存在物种和脑区特异的雌性强于雄性的性别差异，而OTR在脑内分布的性别差异则缺乏一致性.因此，OT系统可能对雌性社会识别的调控更为重要.VP和OT系统对社会识别的性别特异性调控受脑内性激素活动的调节.然而，性别特异性的VP和OT系统是如何在调控过程中发挥作用在很多领域中仍然未知，还需进一步研究.理解社会识别调控的性别差异，或许可以为治疗一些性二型的社会功能失调的精神类疾病(如自闭症)提供帮助.