低分子肝素钙与阿哌沙班片预防老年髋部骨折患者下肢深静脉血栓形成的效果及安全性比较

郭 亚 李 刚 葛玉堂

随着社会经济发展水平的提高及人口老龄化程度的增加，由工业外伤、交通事故、跌倒损伤等导致的下肢创伤患者数量呈逐年增多的趋势，下肢创伤后卧床期间血栓发生率呈快速上升趋势[1-2]。对于下肢创伤患者，除了需早期积极治疗原发疾病外，有效预防下肢深静脉血栓(deep venous thrombosis，DVT)形成尤为重要。低分子肝素钙(low-molecular-weight heparin calcium，LMWH-Ca)是临床常用的抗凝药物，主要用于预防DVT形成等血栓性疾病发生，其效果已得到临床医师广泛认同[3]；但LMWH-Ca需每日皮下注射，治疗期间需定期检测患者的凝血功能。阿哌沙班片作为一种新型口服抗凝药物，为临床防治血栓提供了新的途径[4-5]。阿哌沙班片在我国获准上市的时间较短，国内关于阿哌沙班片的临床应用效果及与其他抗凝药物效果比较的研究较少。本研究旨在比较LMWH-Ca与阿哌沙班片预防老年髋部骨折患者DVT形成的效果及安全性。

1 对象与方法

1.1 研究对象 收集2018年10月—2020年10月菏泽市中医医院收治的80例髋部骨折、择期行手术治疗的老年患者临床资料，采用随机数字表法将患者分为对照组和试验组，每组40例。对照组给予常规预防血栓剂量(0.4 mL，1次/d)的LMWH-Ca皮下注射，试验组给予预防血栓剂量(2.5 mg，2次/d)的阿哌沙班片口服。两组患者均符合髋部骨折的诊断标准，具备手术指征。纳入标准：①年龄≥60岁；②髋部单发股骨转子间骨折、股骨转子下骨折、股骨颈骨折；③拟择期行髋部骨折手术；④术前无DVT史；⑤手术前后临床资料完整。排除标准：①病理性、开放性、多发性骨折；②合并凝血功能障碍；③合并严重颅脑外伤、急性脊髓创伤等；④对抗血栓药物过敏；⑤术前有DVT史，长期服用阿司匹林等抗凝药物；⑥存在感觉、运动、认知、言语、智力障碍。本研究经医院伦理委员会审核并批准(审批号为菏泽市中医医院20180605)，所有患者或其家属均签署知情同意书。

1.2 方法

1.2.1 抗栓治疗 两组患者均于入院后24 h内血流动力学稳定后予以抗栓治疗。对照组予LMWH-Ca注射液(规格为1 mL∶5 000 U，批准文号为国药准字H20060190，深圳赛保尔生物药业有限公司)0.4 mL皮下注射(1次/d)，试验组予阿哌沙班片(规格为2.5 mg，批准文号为国药准字H20193134，正大天晴药业集团股份有限公司)2.5 mg口服(2次/d)。两组均于手术前后连续用药，对照组持续用药至术后2周，试验组持续用药至术后4周。用药期间均常规饮食，注意避免辛辣刺激饮食、饮酒等。

1.2.2 手术 两组患者均行择期手术，术前完善体格检查、实验室检查、双下肢血管彩色多普勒超声检查等，评估患者下肢DVT形成风险和出血风险。根据骨折类型，综合考虑患者的年龄、身体状况、患者及其家属的实际诉求等因素，选择合适的手术方式。术前鼓励患者多饮水，指导其进行双下肢肌肉主动功能训练。两组患者于入院后3～7 d内完成手术，均采用全身麻醉，由同一组麻醉科医师完成。术后常规予以抬高患肢，进行抗感染、镇痛、消除水肿、维持水和电解质平衡等对症治疗。术后指导患者循序渐进地进行伸屈足踝关节、股四头肌收缩等功能锻炼，并指导患者家属对患者的患肢进行揉捏、按摩，以促进下肢深静脉血液回流。

1.3 观察指标 记录两组患者的基线资料，包括性别构成、年龄、BMI、致伤原因、骨折类型、手术方式。分别于术前1 d、术后2周、术后4周时经彩色多普勒超声检查观察两组患者下肢DVT形成情况。分别于用药前、术后2周晨起空腹采血，检测两组患者血常规(血红蛋白、血小板计数、白细胞计数)、凝血指标(D-二聚体、PT、APTT)、ESR、ALT、血肌酐。观察并记录两组患者在术后住院期间，有无皮肤出血、切口渗血、下肢肿胀、血尿、便血、器官出血等不良反应发生。

2 结 果

2.1 两组患者基线资料比较 两组间患者的性别构成、年龄、BMI、致伤原因、骨折类型、手术方式的差异均无统计学意义(P值均>0.05)。见表1。

表1 两组患者基线资料的比较 (N=40)

2.2 两组患者手术前后下肢DVT形成情况比较 试验组、对照组术前1 d的下肢DVT发生率分别为0、2.5%(1/40)，两组间的差异无统计学意义(P>0.05)。试验组术后2、4周的下肢DVT发生率分别为0、2.5%(1/40)，分别显著低于对照组的10.0%(4/40)、17.5%(7/40，P值均<0.05)。两组下肢DVT形成的患者DVT发生的肢体、部位和手术方式的差异均无统计学意义(P值均>0.05)。见表2。

表2 两组患者下肢DVT形成情况的比较 [N=40，n(%)]

2.3 两组患者用药前和术后2周血常规、凝血指标、ESR、ALT、血肌酐比较 术后2周，两组患者的血红蛋白水平和血小板计数均显著高于同组用药前(P值均<0.05)，白细胞计数、ESR均显著低于同组用药前(P值均<0.05)；两组D-二聚体水平、PT、APTT和ALT、血肌酐水平与同组用药前比较，差异均无统计学意义(P值均>0.05)。试验组术后2周白细胞计数、ESR均显著低于对照组同时间(P值均<0.05)，两组间用药前和术后2周血红蛋白水平、血小板计数、D-二聚体水平、PT、APTT、ALT水平、血肌酐水平的差异均无统计学意义(P值均>0.05)。见表3。

表3 两组患者用药前和术后2周血常规、凝血指标、ESR、ALT、血肌酐的比较

2.4 两组术后各不良反应发生率比较 试验组切口渗血、皮下出血或瘀斑、血肿发生率分别为0、2.5%(1/40)、0，分别低于对照组的5.0%(2/40)、12.5%(5/40)、10.0%(4/40)，差异均有统计学意义(P值均<0.05)。

3 讨 论

DVT是静脉回流障碍性疾病，指静脉内血液异常凝结、血流缓慢，导致血管阻塞，出现血液回流障碍、组织肿胀，进一步发生缺血、缺氧，使阻塞区域组织发生坏死、感染；若不及时治疗，将严重危害患者的健康与生命安全[6-7]。DVT形成是骨折手术后常见的并发症之一，手术创伤、术后长期卧床、患肢制动等促使深静脉循环较差，或患者本身血液呈高凝状态，均有可能导致DVT形成。有研究[8]显示，骨科大型手术后，约有40%～70%的患者有下肢DVT形成。骨科手术患者若有下肢DVT形成，将严重影响其术后下肢功能恢复，延长住院时间，且血栓栓子一旦脱落，会引发致死性肺栓塞，增高致残率和致死率。对于下肢DVT形成的预防，国内外学者一直在积极寻找安全、有效的手段。

临床对于骨科手术后下肢DVT的防治主要采用抗栓治疗和对症护理干预。本研究中，将近年来收治的80例行髋部骨折手术的老年患者作为研究对象，随机分为两组，予以不同抗凝药物治疗，比较两种药物对患者手术前后下肢DVT形成的预防效果。目前，临床常用的抗栓药物包括溶栓类、抗血小板类、抗凝药物三大类。临床常用抗凝药物预防下肢DVT形成，其中以LMWH-Ca的应用最为广泛。LMWH-Ca的半衰期长，皮下注射生物利用度高，具有选择性抗凝血因子活性，且其相对分子质量较小，不易被血小板第Ⅳ因子中和[9]。有研究[10]结果显示，予LMWH-Ca治疗的骨盆髋臼骨折患者下肢DVT发生率为4.76%，显著低于常规治疗组(单纯接受充气加压和足底泵等机械性预防)的15.26%，且用药安全，无出血等并发症发生。

本研究中，对照组给予LMWH-Ca皮下注射治疗，但整体来看，其效果并不是十分理想，与NSAID、水杨酸类药等同时使用易增加出血风险。此外，LMWH-Ca用药途径为深部皮下注射，操作的专业性要求高，若操作不当易发生皮下出血、皮下淤血、皮下血肿等，影响患者的用药依从性[11]。此外，下肢骨折患者术后需长期卧床，抗凝治疗时间亦较长，长期行皮下注射存在诸多不便。由于LMWH-Ca为皮下注射，患者出院后无法继续充足疗程的用药，难以保证预防下肢DVT形成的效果，出院后下肢DVT发生率仍较高。

除LMWH-Ca以外，其他常用药物有华法林、肝素钠，以及近几年临床推出的新型抗凝药物——Xa因子抑制剂，包括阿哌沙班、利伐沙班、艾多沙班等。本研究中，给予试验组患者阿哌沙班片口服治疗。2013年1月，阿哌沙班片获得国家FDA颁发的进口药品许可证。阿哌沙班片为一种强效、口服有效的可逆、直接、高选择性Xa因子活性位点抑制剂，可抑制与血栓结合的Xa因子，并抑制凝血酶原活性。阿哌沙班片的抗血栓作用并不依赖于抗凝血酶Ⅲ，不会直接影响血小板聚集，但能间接地抑制凝血酶诱导血小板聚集，通过抑制凝血酶产生，起到抑制血栓形成的作用。相关研究[12]结果表明，使用不影响止血功能的阿哌沙班剂量，预防动脉、静脉血栓形成的效果良好。阿哌沙班为片剂，口服给药，剂量固定，生物利用度高，与其他药物的相互作用小，能显著提高患者的用药依从性。本研究结果显示，试验组治疗期间(术后4周)下肢DVT发生率为2.5%，显著低于对照组的17.5%，提示口服阿哌沙班片的效果优于LMWH-Ca皮下注射。血栓形成的原因主要为血液高凝、血流缓滞、血管壁损伤，血流动力学指标水平增高加大了血流缓滞、血液高凝的程度。因此，DVT形成的发病与全血黏度、ESR等血流动力学指标水平增高有关；其中，ESR增高表示红细胞聚集性异常，而LMWH-Ca与阿哌沙班片均有抗凝、溶栓、降低血黏度的作用[13]。本研究结果显示，两组患者术后2周ESR、白细胞计数均显著低于同组用药前，试验组术后2周ESR、白细胞计数均显著低于对照组同时间，提示LMWH-Ca与阿哌沙班片预防老年髋部骨折患者下肢DVT形成的效果均较理想，但阿哌沙班片的效果更佳。白细胞黏附亦是DVT形成的因素之一，抗凝药物可能通过介导白细胞黏附及血小板活化来预防血栓形成，白细胞计数正常范围为(4.0～10.0)×109/L，阿哌沙班片能在正常值范围内更进一步地降低白细胞计数，提示其对防治下肢DVT形成的效果更佳[14]。

临床还需考虑的是抗凝药物的使用可能会增加出血风险，导致伤口引流量增多、伤口发生血肿感染，严重时甚至会影响患者的生命安全[15]。因此，在积极指导行髋部手术的老年患者做好下肢功能康复锻炼的同时，加强抗凝药物的规范使用十分重要。老年髋部骨折患者的身体素质较差，合并基础疾病较多，临床抗凝药物的选择更应充分考虑其自身特点，选择更为安全、不良反应少的药物。相较于皮下注射的LMWH-Ca，口服阿哌沙班片的治疗窗宽，剂量固定，安全性高，无需定期行血常规和凝血指标监测，便于患者出院后继续规范、安全用药[16]。本研究结果显示，试验组切口渗血、皮下出血或瘀斑、血肿发生率均显著低于对照组，提示阿哌沙班片在临床老年髋部骨折治疗中更加适用。

本研究的不足之处为纳入的样本量较少，降低了统计学效力，后期还应纳入更多符合要求的患者资料进行分析，以进一步明确不同抗凝药物对预防下肢DVT形成的效果；此外，受人力、时间、医疗费用等因素所限制，本研究未能对两组患者下肢深静脉进行持续、动态的多普勒超声检查，也未通过血栓弹力图检查、抗Xa因子活性等有效指标监测两种药物的抗凝效果。期待在后期的研究中提高对此方面的重视并进一步完善，以便于更加全面地了解不同药物对下肢DVT形成的效果。

综上所述，LMWH-Ca与阿哌沙班片预防老年髋部骨折患者下肢DVT形成的效果均较理想，但阿哌沙班片的抗凝效果更佳，且给药途径简单，不会增加出血风险，具有良好的安全性，值得在临床推广。