心肌收缩力调节器—遏制心衰的第五把利剑

郭秋哲 综述，郭 涛 审校

(云南省阜外心血管病医院/昆明医科大学附属心血管病医院 心律失常中心，云南 昆明 650102)

多种先、后天病/诱因长期交互作用引发慢性充血性心力衰竭(congestivr heart failure，CHF)的中国成人患病率接近1%，现症患者超过1000万，是各种心脏病难于避免的共同转归，CHF患者住院30天死亡率高达5.4%，5年生存率低于癌症，绝大多数患者经历病情加重—住院—病情好转—出院—病情再加重—再住院和再出院，直到终末期的恶性循环[1]。心肌细胞膜离子通道蛋白和收缩相关蛋白表达异常是CHF的分子机制之一。心肌收缩力调节(Cardiac contractility modulation，CCM)作为继药物、心脏再同步化治疗、植入式心律转复除颤器、左心辅助装置之后遏制CHF的第五把利剑，具有改善心室收缩效率、提升LVEF、降低肺动脉嵌压、降低左室容积和舒张末压、辅助抗心衰药物等优点，正被国内外高度关注[2-4]。

1 CHF的现有疗法存在缺陷

不断更新的国内外心衰指南均强调降低再住院率、提高运动耐量、改善生活质量、减轻费用负担、延长生存期是所有治疗措施的基本目标。

1.1 改善预后的措施

纠治病因诱因，尽早广泛启动“金三角”和2种“新四联”药物(RASi+B-B+MRA、B-B+MRA+ARNI或SGLT2i)，必要时加用维力西呱。有适应证的患者植入心脏再同步化起搏器不仅改善生活质量和减少再住院，还延长患者生存期。植入式心律转复除颤器可预防心源性猝死，有适应证的患者可植入左心辅助装置[5]。

1.2 改善症状的措施

心衰加重须住院使用强心、利尿、血管活性药，调节心率加伊伐布雷定，调节代谢加曲美他嗪，及时纠治焦虑抑郁、贫血、随眠呼吸紊乱、高血压等，对症支持，应用传统中医中药。还可慎用重组人松弛素-2、ω-3脂肪酸、托伐普坦、抗凝药、重组人利钠肽、辅酶Q10、左西孟旦、米力龙等，但上述药物改善远期预后的证据尚不充分。

1.3 现有疗法的局限性

HFrEF型CHF患者存在心脏重构、微循环障碍、室壁增厚、心肌纤维化/钙化/脂肪沉积、电-机械偶联异常等，导致室内传导障碍，超30%患者合并的左束支阻滞使心室等容舒张期延长、二尖瓣相对返流、心室机械收缩同步性减低[6]。不论NYHA分级，只要遵循指南规范应用抗心衰药物仍有症状，窦性心律、QRS波>150 ms、完全性左束支阻滞，加用CRT-P/D，属ⅠA类推荐，但自身QRS波≤130 ms的患者未能从CRT获益，被列为禁忌[7]。即便符合适应证且CRT手术成功的患者因基础疾病、收缩失同步程度、心肌瘢痕量、电极位置不佳或脱位、CRT系统优化程度、CRT系统并发症等存在差异，超过25%的患者对CRT不应答[8]。左室多部位起搏(multipoint pacing，MPP)、希氏束起搏(His bundle pacing，HBP)、左束支区域起搏(left bundle branch area pacing，LBBAP)可降低左室导线植入失败率或脱位率、降低CRT无应答率、改进起搏疗法的生理性，但存在起搏阈值不稳定、操作相对困难、靶点标测困难、感知性能欠满意、易交叉感知、存远期失夺获风险、不能有效夺获阻滞水平低于起搏靶点的心肌、需植入右室备用电极等局限性，作为尚处探索阶段的新技术，有效性和安全性需进一步验证。左心室辅助装置(left ventricular assist device，LVAD)是救治难治性终末期CHF患者有效手段[9]，因手术复杂、费用昂贵、并发症凶险亦难推广。

2 CCM 的显效机理

CCM发明人Shlomo Ben-Haim教授创立的脉冲动力公司(Impulse Dynamics)研发CCM达20年，现已批准上市第五代(Optimizer Smart)，第六代(超小型)和第七代(兼ICD功能)已进入上市前研究。提升心肌细胞内Ca2+绝对/相对浓度，是多种正性肌力药抗心衰的核心机理，抑制钠-钾ATP酶促进钠-钙交换的洋地黄类药物救治重症HFrEF仍被《中国2018心衰指南》维持Ⅱa类推荐[5]。Ca2+增敏剂左西孟旦提高肌钙蛋白与Ca2+的亲和力，等效于提升心肌细胞内Ca2+的相对浓度，是疗效显著的抗心衰新药[10]。CCM在心室肌细胞动作电位的复极超早期，通过定位于室间隔多部位的电极向心室肌施加超出起搏阈值200倍的直流电刺激，增加心肌细胞动作电位2相平台期Ca2+内流，发挥类似药物的正性肌力作用，改善心肌收缩的强度和效率，提高左右心室的EF、改善血流动力学，纠治收缩性心衰，却不具有洋地黄类复杂而严重的毒副作用[11]。借助尚未阐明的复杂信号转导机制，CCM还可能促进心肌细胞收缩蛋白表达的数量和质量“正常化”，逆转或改善心室解剖-电重构、恢复心肌收缩性能[12]。CCM可增强心脏收缩力，提高心肌峰值摄氧(Peak VO2)，增加患者日常活动能力，提高生活质量，降低全因住院率和死亡率。一项美国的临床研究证实：经其它重要预测因素调整后，心肌峰值摄氧量每增加6%，全因死亡或全因住院的风险降低5%[13]。一项CCM逆转心肌重构研究的心超观察[14]，30位接受CCM植入的心衰患者(60±11岁，80%男性、NYHA分级≥Ⅲ级，LVEF<35%，QRS<120ms)，评估术后3个月实时三维心超观察指标与基线值的差异。结果发现：左室重构明显逆转，LV收缩末容量减少，LVEF增加，包括远离CCM刺激靶点的区域在内整个左室壁的心肌收缩力改善，NYHA分级和6MWT均改善，提示CCM增强全局和局部左室收缩力，包括远离刺激靶点的区域，有助于左室重构逆转及收缩功能持续改善。

CCM的急性期效应(数秒钟内)：CCM电信号发送到数厘米直径的心肌区域，与Ca2+调节相关的关键蛋白的活性在数秒钟内正常化，心肌收缩力已得到改善。

CCM的中期效应(数小时内)：病理性胎儿基因程序中断，恢复为正常成人基因程序。蛋白合成被正常化为更正常的成人表达水平。心肌细胞间电渗耦合相关基因的表达也获改善。可能增加心肌电导率，导致刺激靶区以外的心肌收缩力也增强。

CCM的长期效应(数月内)：进一步治疗过程中，心肌的机械和神经激素应力逐渐减少。心脏活检和心超研究表明，3个月内病理性胎儿基因程序在全局范围内被中止和逆转，心脏结构和功能的重构逆转。

3 CCM 系统的组成

患者+刺激发生器+刺激导线+体外程控仪组成CCM系统，该系统通过植入右室间隔的电极监测患者自身心电活动，按程控设定的模式以特定强度和时段对心肌实施直流电刺激，达到调节心肌收缩力的目的。

3.1 CCM刺激器

CCM刺激器由高能量高密度固体可无线充电锂电池和精密的超大规模微功耗集成电路组成，是CCM系统的核心部件。全密封的外壳为钛合金材质，组织相容性好，不被组织液腐蚀、有足够物理强度。锂系列固体电池具有能量密度高、自放电小、不产生气体等优点，内置线圈与体外线圈偶联可反复无线充电，为CCM提供能源。为确保高效、安全，CCM刺激器具有感知心电活动、自动计时、程序电刺激、抗干扰、事件存储、故障报警、参数分析、数据无线传输、遥控遥测等多项功能，可被体外的专用磁铁立即关闭。

3.2 CCM刺激导线

主动固定双极心室刺激导线的组织相容性良好，满足刺激和感知的功能需求，氮化钛或氧化铱涂层和电极顶端缓慢释放的激素有利于减轻心肌局部纤维化、降低极化效应，确保起搏阈值低而稳定、获取清晰的EGM信号。螺旋电极表面积>3.6 mm2，导线长度60 cm，导线外径≤8F，导引鞘外径≤ 9F，双极输出，极间距8 mm，IS-1国际标准插头，导线发送电刺激的阻抗≤1KΩ，多款已上市普通心室起搏导线均满足以上性能，换言之，必要时CCM系统的刺激导线改接入普通起搏器，即可用于抗心动过缓起搏。

3.3 CCM程控仪

Optimizer Smart系列CCM的专用程控仪可体外遥控CCM工作参数，无线访问CCM的运行事件且自动分析故障原因。借助程控仪可实现工作参数程控、遥测等系统优化。程控仪可程控优化CCM的刺激模式、刺激频率、脉冲电压、感知灵敏度、感知窗口、刺激发放延迟时间、刺激发放时段等各种参数，还可从CCM读取工作参数、电极阻抗等。

3.4 CCM充电系统

CCM的体外无线充电系统由交流适配器、连接线、体外充电器和充电手柄组成。为CCM充电前先要为体外充电器充满电量，将连接充电器的充电手柄贴近患者胸壁埋置的CCM脉冲发生器并保持稳定状态至少1 h。由于操作简单、省时，患者或家属接受简单培训后可医院外自行完成CCM的充电。

4 CCM的功能

4.1 感知功能

CCM的右室间隔高位/低位电极均能感知心电活动，由于室上性激动传至高/低位电极所需时间存在差值，高位电极感知心电活动后，CCM自动开启约30 ms的低位电极感知警戒窗口，如果窗口期内低位电极感知到波形满意的1次心电活动，CCM将自动判为出现1次正常的心室除极，自动延迟约30 ms发出单部位和/或双部位电刺激并开启约250 ms的绝对不应期，然后自动进入新的感知周期。

4.2 刺激功能

CCM可选单/双部位发放电刺激，直流电刺激信号由两正两负各5 ms脉宽、共历时20 ms的 4个电脉冲组成，刺激强度可调，最大7.5V，每个治疗时段1 h，相邻两个治疗时段的间隔可调。为减轻较强电刺激引起的患者不适、节省CCM电池，CCM治疗通常安排在白天，每天7个治疗时段，必要时刺激强度和治疗时段数均可程控优化，还可用程控仪或专用磁铁立即暂时关闭CCM。

4.3 安全保障

CCM通过2个感知系统实施“双认证”，如果CCM不能判定感知到的心电活动不是室早/室速/室颤/P波/T波或噪音干扰，CCM将放弃本次电刺激以避免CCM误刺激介导心律失常、确保心血管安全。

5 CCM的适应证与禁忌症

CCM的适应证主要包括：优化药物仍有症状、无CRT指征或CRT不应答、窦性心律、LVEF 25%～45%、 NYHA分级Ⅲ级、18岁以上CHF患者，CCM可改善患者6 mWT、生活质量和心功能状态。伴随证据积累和指南更新，将来极有可能改善CHF患者的远期预后，延长患者生存期。禁忌症主要包括：(1)需100%心室按需起搏的患者；(2)植入机械三尖瓣的患者；(3)不能经静脉植入右心室刺激导线的患者。

6 CCM的植入方法

Optimizer Smart型CCM的植入过程与传统VVI起搏几乎雷同。CCM通常植入患者右前上胸，左前上胸留给已经或将要植入的ICD。两条右室电极经锁骨下静脉引入心脏，分别主动固定于室间隔右室面的前上区域和后下区域，两个RV电极的间距2～4 cm。距已经或将会植入的除颤电极至少3 cm。术中CCM程控仪优化工作参数并验证，心电示波确认CCM系统工作正常。出院前复查心脏超声，再次优化CCM系统。

7 CCM的安全性

CCM总时长20 ms的双相直流方波电刺激只在感知到QRS波后30 ms左右、心室肌绝对不应期内发放，不具有起搏效应，不会干扰患者自身心律和心率，不会导致心律不齐、更不会出现 SonT。全球7000多例植入CCM的患者未见CCM相 关不良事件报告，这在心内植入式电治疗装置应用中实属罕见，足见CCM安全度高。CCM不是生命支持设备，停止工作并不危害患者，仅只是不再受益。CCM内置的判别程序可自动阻止人为设定不恰当参数，仅在所有预选参数互相兼容时，程控仪才会向CCM发送程控指令。必要时，CCM的紧急程控功能允许随访医生借助专用磁铁或程控仪一键关闭CCM。

8 CCM系统的随访管理

CCM每次工作1 h，每天工作7 h左右，可尽量安排在白天以免干扰睡眠，两次工作至少间隔2 h。责任医生定期/不定期访视患者，了解病情变化、复查心脏超声、调整治疗药物、程控访问CCM参数和事件、动态优化CCM系统、适时升级更换或停止运行，可确保患者获益最大化。CCM相关并发症主要包括心肌穿孔、心包积液、医源性室速/室颤、血栓形成、瓣膜损伤、急性心梗、室间隔血肿、电极损坏、继发感染、电极脱位等。应认真防范，一旦发现及时处置。

9 小结

救治常见高危、机制复杂的CHF任重道远，现有疗法不足以延长患者生存期 和改善症状，CCM 抗心衰高效、速效、安全、经济，2016年欧洲和俄罗斯批准上 市，2017年中国香港批准上市，2018年巴西、澳大利亚和印度批准上市，2019年美国和沙特批准上市，2021年中国批准上市，全球应用超过7000例，中国应用超过200例。与药物、ICD联合，CCM显著改善CHF患者的临床转归[15，16]，虽因价格昂贵广泛应用尚需时日，仍可望成为CHF传统疗法的重要替代或补充。