复发上皮性卵巢癌治疗现状及研究进展*

姜梦婷 综述，王 晨，周圣艺，张 婷，郑庆玲 审校

(湖州师范学院医学院，浙江 湖州 313000)

2020年全球新发卵巢癌31.4万例，死亡20.7万例[1]，是女性生殖器官恶性肿瘤死亡率最高的疾病，其中以上皮性卵巢癌最为高发，占所有类型的80%～90%[2]。卵巢癌患者在接受了满意的初次细胞减瘤术及含铂化疗后仍有70%～80%的患者出现复发[3]。根据美国妇科肿瘤学组对没有控制住或复发的卵巢癌的分类可将其分为：(1)化疗敏感型(铂敏感型)，无铂化疗期(不含铂化疗起至再次出现卵巢癌复发现象时间)≥6个月;(2)化疗耐药型(铂耐药、铂难治型)，无铂化疗间期小于6个月;(3)持续性卵巢癌，铂类化疗具有一定作用，但在治疗时也无法完全清除病灶;(4)难治性卵巢癌，铂类化疗,同时病情无缓解，甚至有所进展。卵巢癌复发后患者中位无进展生存期(PFS)仅1～2年[4]。如何有效延长患者生存时间、提高患者生活质量是卵巢癌复发治疗的研究热点与难点。现将上皮性卵巢癌复发治疗的最新临床研究成果综述如下。

1 手术治疗

手术是原发上皮性卵巢癌的重要治疗方法，但对复发患者二次减瘤术的疗效尚存在争议。根据2021年美国国立综合癌症网络(NCCN)更新的卵巢癌治疗指南推荐，ⅠA～ⅡA期患者进行全面分期手术，≥ⅡB期患者术前进行影像学检查，术中仅切除术前、术中探查发现的可疑增大淋巴结。此外对铂敏感复发患者经评估一般情况良好、无腹腔积液、预估二次减瘤术能完全切除病灶者可考虑开腹或微创进行二次减瘤术[5]。微创手术中腹腔镜手术创面小对患者影响小，对减少术中出血量、提前出院时间、减弱术后并发症具有积极作用[6]，但其无法即时探查患者肠系膜及腹膜表面情况，有发生创口肿瘤转移风险。

复发上皮性卵巢癌患者在手术过程中可切除脾和部分肝脏，以完全切除病灶，在手术过程中肿瘤组织切除越完全患者生存期越长，对病变难控的患者可行解除肠梗阻类的姑息性手术，从而提高患者生活质量。二次减瘤术在患者无腹腔积液、行为状态良好、初次减瘤术无病灶残留时进行地更加完全。若二次减瘤术没有完全切除病灶则手术对患者现状并没有显著改善[7]。手术完全切除率与患者中位生存时间呈正相关，提高10%完全切除率可增加中位生存时间3个月[8]。

一项前瞻性临床试验GOG-0213研究结果显示，二次减瘤术并不能给患者带来额外总生存期(OS)的益处[9]。所以，对复发上皮性卵巢癌患者是否进行二次减瘤术应根据患者初治情况、身体状况、适应证、禁忌证等多方面考虑，盲目采取二次减瘤术不仅不能改善患者情况，反而加重患者身体及经济负担。

2 化 疗

对大部分复发上皮性卵巢癌还是会选择以化疗为基础的全身治疗。如何根据不同复发类型选择更精准、更敏感的化疗方案是目前研究的重点。

2.1铂敏感复发化疗 铂敏感复发性卵巢癌在进行满意的二次减瘤术后可进行含铂联合紫杉醇的全身化疗外加靶向药物进行维持治疗。将化疗推迟至手术42 d后再进行不利于患者的PFS和OS，尽早辅助化疗有益于提高患者生存期[10]。PFISTERER等[11]将铂敏感复发患者随机分为2组，一组给予吉西他滨和卡铂，一组单独使用卡铂，结果显示，PFS有所延长，不良反应可以控制。NCCN指南也对铂敏感复发提供了推荐化疗方案，首选为卡铂/吉西他滨(脂质体阿霉素、紫杉醇)±贝伐单抗及顺铂/吉西他滨。

2.2铂耐药复发化疗 复发上皮性卵巢癌产生铂耐药后联合用药疗效明显下降，治疗主要的目的为控制肿瘤相关并发症的发生，控制药物不良反应，改善患者生活质量。彭涛[12]对88例铂耐药复发上皮性卵巢癌患者进行研究发现，六甲蜜胺联合多西他赛治疗铂耐药复发患者能提高患者生存率，减少不良反应。

2.3新辅助化疗 指通过2～3个化疗疗程降低肿瘤负荷后对确诊的恶性肿瘤进行手术，以达到完全切除病灶、加快手术速度、下调手术难度的目标。VERGOTE等[13]发现，相较于未行新辅助化疗者，新辅助化疗可延长Ⅳ期患者中位OS，对肿瘤负荷较高的患者有益。而BRISTOW等[14]却发现，新辅助化疗可能导致铂类耐药性增高，而导致患者长期生存率降低。且一项多变量分析显示，新辅助化疗患者2年后病死率可高达81%[15]。总之，新辅助化疗对状况较差、化疗药物敏感、手术指征低的患者更加有效，但并不适应于所有患者，故不能替代初次减瘤术成为晚期卵巢癌的首选治疗方式。

2.4腹腔热灌注化疗 指通过腹腔灌注、热疗、化疗等疗法控制肿瘤复发、阻断肿瘤转移。BARTOS等[16]发现，相较于进行过腹腔热灌注化疗的复发上皮性卵巢癌患者，常规化疗患者中位PFS少3.5个月，中位OS少11.8个月。腹腔热灌注化疗对抑制肿瘤复发具有一定积极作用。

3 放 疗

当卵巢癌反复的复发或减瘤术无法完全切除病灶时可选择放疗。放疗时联合使用药物，如多聚腺苷二磷酸核糖聚合酶(PARP)抑制剂、青蒿琥酯、土槿乙酸等，可提高卵巢癌细胞对放疗的敏感性[17]。同时，采用调强放疗、125I粒子植入近距离放疗、立体定向放疗等新放疗技术可提高放疗靶向特异性、减少不良反应[18]。随着联合用药方案与新放疗技术的出现，改善了放疗敏感性低且早期不良反应大的缺陷，相较于费用较高的化疗与靶向药物治疗，放疗更加经济且可延长患者无化疗期，再次成为卵巢癌患者的一个选择。

4 靶向治疗

靶向药物的出现及在卵巢癌领域的大量相关研究为卵巢癌耐药和复发患者提供了新的治疗模式。

4.1PARP抑制剂 其使DNA双链损伤修复时合成途径发生错误造成细胞中非同源性的末端接合，DNA稳定性大幅下降，细胞死亡。在临床应用特别是联合用药方面应用十分广泛，奥拉帕利、尼拉帕利和雷卡帕利是目前已获得美国食品药品监督管理局批准上市的PARP抑制剂药物。奥拉帕利可明显提高卵巢癌患者客观缓解率(ORR)及PFS，对OS无明显作用[19]。有研究表明，相较于安慰剂治疗者，奥拉帕利维持治疗患者3年PFS高了33%[20]。LAMPERT等[21]研究表明，联合使用奥拉帕利及程序性死亡受体配体1抑制剂——度伐利尤单抗治疗复发性卵巢癌具有免疫调节作用，为治疗卵巢癌提供了新思路。尼拉帕利作用于铂敏感复发卵巢癌患者的维持治疗，以及原发腹膜癌、输卵管癌等。GUY等[22]开展的成本-效益对比研究结果显示，尼拉帕利比奥拉帕利和雷卡帕利作用更好，价格更低。尼拉帕利使用时不需要检测是否发生乳腺癌易感基因突变[23]。SWISHER 等[24]对553例铂敏感复发患者进行了安慰剂对照治疗，结果显示，用药组患者中位PFS明显升高。雷卡帕利在体内抑制参与修复DNA的PARP活性，使患者体内PARP-DNA复合物增多，DNA发生损伤且无法进一步修复而最终导致细胞死亡[25]。

4.2抗血管生成药物 在肿瘤细胞生长、增殖过程中血管形成为其提供了必要的养分，抗血管生成可使肿瘤生长营养条件不足，抑制其发展。抗血管生成药物对患者PFS有所提高，但出现停药反应与不良反应，需进一步研究证实其适应证与禁忌证，抗血管生成药物主要分为3类：(1)抗血管内皮生长因子(VEGF)单克隆抗体，VEGF介导的血管生成对卵巢癌生长具有重要作用，卵巢癌早期可根据VEGF表达上调进行诊断[26]。代表性药物为贝伐单抗。AGHAJANIAN等[27]研究表明，对铂敏感复发患者治疗时若初治中未使用贝伐珠单抗，复发后联合贝伐单抗进行化疗可提高患者PFS 4个月，OS 0.7个月。(2)酪氨酸激酶抑制剂，代表性药物为帕唑帕尼和西地尼布。部分患者出现耐药性并在停止用药后可能出现肿瘤加速成长[28]。PIGNATA 等[29]发现，帕唑帕尼治疗组患者比安慰剂组平均PFS高5.6个月，但不良反应较高，使其在临床使用受限。LEDERMANN 等[30]随机将456例铂敏感复发患者分为3组进行双盲治疗，结果显示，西地尼布可提高患者中位PFS 2.3个月。(3)血管生成素抑制剂，主要有特异度单克隆抗体26-2F、循环抗体26-2F等。MARTH 等[31]对223例复发上皮性卵巢癌患者进行血管生成素抑制剂与安慰剂对照治疗，由于实验药物缺乏实验未完整进行，中期结果显示，实验组患者中位PFS比对照组高0.4个月。

4.3磷酸肌醇-3激酶(PI3K)/蛋白激酶B (Akt)/哺乳动物雷帕霉素蛋白(mTOR)信号通路抑制剂 其在肿瘤细胞生长、存活等方面均具有积极作用，卵巢癌患者中通道激活率为60%，抑制其激活可使肿瘤细胞转录、代谢等基本生理功能受到影响，从而具有治疗卵巢癌的作用。

4.3.1PI3K抑制剂 单独使用PI3K抑制剂或与其他对卵巢癌有细胞毒性的药物联合用药对治愈卵巢癌患者均具有积极作用[32]。泛PI3K对卵巢癌患者不良反应低而疗效好，得到广泛关注与研究[33]。

4.3.2Akt抑制剂 包括3类，代表性药物为哌立福辛。哌立福辛能减少体内肿瘤细胞增殖、增大紫杉醇化疗敏感性[34]。Akt抑制剂对治疗耐药性卵巢癌发挥着重要作用。

4.3.3mTOR抑制剂 分为mTORC1抑制剂和mTORC1/2双重抑制剂。代表性药物为替西罗莫司。联合使用PI3K抑制剂可起到双重抑制作用，其抑制作用在PI3K通路、mTORC1/2通路、ATP结合位点方面的作用强度相等。

4.4叶酸受体相关靶向药物 叶酸受体α在恶性肿瘤上皮组织中过表达，且检测叶酸受体α诊断卵巢肿瘤的灵敏度和特异度均较高[35]。癌细胞对抑制叶酸代谢的药物敏感性较高，上皮性卵巢癌中80%表达叶酸受体α，药物通过特异性竞争叶酸结合位点、依赖叶酸受体进入细胞内而发挥作用[36]。一项Ⅱ期临床研究对铂敏感复发性卵巢癌患者化疗后增加使用叶酸受体抑制剂进行维持治疗，总体缓解率有所提高，但叶酸受体抑制剂在Ⅲ期试验中的效果并不显著[37]。

4.5抗表皮生长因子受体(EGFR)药物 在上皮性卵巢癌发生后体内EGFR从低表达变为过表达，对肿瘤发展和产生铂类药物耐药性具有重要影响[38]。厄洛替尼作为抗EGFR药物，可竞争性与三磷酸腺苷结合，阻断由EFGR介导的下游信号传递通路，对肿瘤细胞期抑制生长促进凋亡作用。但对晚期耐药复发的卵巢癌，厄洛替尼治疗的ORR不足10%[39]。曲妥珠单抗和帕妥珠单抗作为抗EGFR 2药物，作用效果也并不理想，其临床应用价值仍有很大的探索空间。

5 免疫治疗

5.1免疫检查点抑制剂 细胞毒性T淋巴细胞相关蛋白4抗体作为美国食品药品监督管理局首个批准的免疫检查点抑制剂，单独运用到卵巢癌患者时耐受性相较于常规疗法有所提高，但并不适用于所有卵巢癌患者。联合运用免疫检查点抑制剂和化疗时可能对铂耐药复发卵巢癌患者有效[40]。免疫检查点抑制剂包括程序性死亡蛋白配体-1单抗，MATULONIS 等[41]观察了376例进行免疫治疗复发性卵巢癌的患者发现，在帕博利珠单抗单药治疗时程序性死亡蛋白配体-1高表达患者ORR为8%。单独运用免疫治疗对复发上皮性卵巢癌结果并不尽如人意，但进一步探究卵巢癌的免疫微环境，以及免疫治疗与其他药物的联合治疗方案具有很大治疗前景。

5.2过继性细胞免疫治疗 是指将机体自体或同种异体的免疫效应细胞在体外培养并激活后注入体内。过继性细胞免疫治疗的种类多样，可以是否依赖人白细胞抗原分为依赖型和非依赖型。目前，对过继性细胞免疫治疗的研究有限，想要提高疗效其安全性及有效性，要关注新靶点的开发，治疗策略的改善。

5.3肿瘤疫苗 指通过肿瘤相关抗原进入机体内引起主动免疫从而治疗卵巢癌。肿瘤疫苗在其他肿瘤治疗中具有一定优势，但单独应用肿瘤疫苗治疗卵巢癌疗效并不明显。DAFNI等[42]整合过去20年中426例复发性或晚期患者发现，尽管治疗性疫苗在ORR方面的效果不大，但显示出相对较长的存活率和低毒性。肿瘤疫苗之后的研究更应关注其个性化与联合用药[43]。

6 其他疗法

6.1内分泌治疗 调节雌激素、雄激素、孕激素等在体内的分泌对治疗复发上皮性卵巢癌均具有积极作用。卵巢癌细胞中40%～80%的雌激素受体、40%～50%的雄激素受体表达，雌激素与受体结合可促进癌细胞的存活与增殖[44]。雄激素信号通路影响肿瘤细胞的增殖、迁移与侵袭，且与化疗耐药有关[45]。孕激素结合其受体激活TNF受体超族成员6及其配体/半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶-8通路，使肿瘤细胞凋亡，表面发生分化使其恶性转化率降低。同时，激活体内抗肿瘤基因，抑制PIK3/Akt/mTOR信号通路的激活，使肿瘤细胞增殖、攻击和转移能力减弱[46]。

6.2细胞自噬 是细胞在营养供给不足时发生的逃逸效应，通过消化自身原有的组分适应外界环境的改变，从而维持营养供给。细胞自噬发生时PI3K/Akt/mTOR信号通路被激活，也是导致肿瘤发生后细胞自噬成为促进肿瘤发展的原因。在肿瘤发生早期尚未确诊时细胞自噬对癌细胞具有一定抑制作用，从而抑制肿瘤早期生长。下调自噬可能会促进肿瘤的发展[47]。

6.3中医药治疗 目前，中医对卵巢癌的治疗作用主要集中在2个方面：(1)扶正培本、祛邪攻毒的抗肿瘤作用；(2)提高患者对西医治疗的耐受性，缓解不良反应，改善患者症状。如益气生髓方对上皮性卵巢癌化疗后出现白细胞减少者可有效升高白细胞，缩短化疗间隔，提高患者生活质量[48]。在对卵巢癌恶性腹腔积液腹腔灌注化疗的过程中针灸联合中药不仅减少了患者腹腔积液引流次数,临床症状综合评分也有明显改善[49]。对上皮性卵巢癌二次减瘤术后患者、化疗患者进行西医治疗的同时可考虑以中医药进行辅助治疗或姑息治疗，以改善患者状态、降低不良反应及促进术后恢复。

7 联合治疗

上皮性卵巢癌复发后上述不同治疗方法联合的精细治疗更有利于患者PFS、OS的提高。其中PARP抑制剂、抗血管生成药物、免疫检查点抑制剂等联合方案是近年来的研究热点。PARP抑制剂——奥拉帕尼联合抗血管生成药物——西地尼布治疗复发上皮性卵巢癌患者比单独应用奥拉帕尼治疗的中位PFS增加了8.3个月[50]。刘美琴等[51]在多柔比星脂质体治疗铂耐药复发上皮性卵巢癌的研究中联合应用抗血管生成药物——贝伐珠单抗的实验组患者4个化疗周期后ORR与疾病控制率均高于单一用药的对照组，通过杀死肿瘤细胞的方式减小了病灶，不良反应也可控制。

内分泌治疗药物联合化疗对卵巢癌患者也具有积极作用。王学慧等[52]对37例复发上皮性卵巢癌患者给予来曲唑联合紫杉醇加卡铂治疗，结果显示，实验组患者第6、12、18、24个月平均生存率均高于对照组，ORR比对照组高14.04%。

8 小 结

复发上皮性卵巢癌的治疗是恶性肿瘤治疗中的难点也是热点，尽管新型治疗方案不断研究，但患者5年生存率仍只有20%～30%[53]。满意的减瘤手术加全身化疗仍然是目前首选的治疗方案，SHI 等[54]研究也表明，二次减瘤术后再行化疗可比单独化疗延长PFS。铂敏感复发及铂耐药复发化疗治疗方法组合良多，医者应结合患者自身特性灵活调整治疗方案，铂敏感患者选择以铂类为基础的联合化疗方式；铂耐药患者选择非铂类单药联合贝伐单抗的联合化疗方式。靶向治疗通过影响卵巢癌细胞的功能、代谢、结构等方面能减少癌细胞的增殖扩散，免疫治疗及内分泌治疗也提供了新的治疗方向。

手术、化疗、放疗、靶向及免疫治疗等联合方案的探索，根据患者个体情况制定更精准的治疗策略，仍有很大的研究空间。如何在提高患者生存率生存时间的同时兼顾患者的生活质量均期待有更多高质量循证医学研究。