中药治疗股骨头坏死的作用机制研究进展

齐 琳 任忠陆

股骨头坏死又可称为股骨头缺血性坏死，是骨科临床常见疾病之一，主要临床特征为屈伸活动不便、跛行、髋部剧烈疼痛等。在20～50岁的中青年中具有较高发病率，且呈现出年轻化趋势[1-2]。目前，对股骨头坏死的发病机制及调控因素研究还不十分清楚。西医治疗股骨头坏死以药物治疗、截骨术、关节置换术、带血管骨移植、钻孔减压术等为主，虽能取得一定的效果，但存在不良反应多、手术费用昂贵、创伤较大、并发症多、远期疗效无法评估等问题[3]。近年来，中医药在治疗股骨头坏死方面取得了一定疗效，得到了患者的信任和喜爱。中医药治疗本病遵从从本论治，在一定程度上可弥补当代医家治疗的不足。故本研究对治疗股骨头坏死的常见中药现状进行综述，以期为股骨头坏死的中药运用及开发提供一定的参考和理论依据。

1 单药治疗股骨头坏死及机制

《中华人民共和国药典》2020版记载葛根可解肌退热，通经活络，生津止渴，升阳止泻，解酒毒，透疹。现代药理研究表明，葛根主要有效成分为异黄酮类物质，其中含量最高的是葛根素，具有降血糖、保护神经、抗骨质疏松等药理作用[4]。曾锁林等[5]通过观察葛根素注射液对激素性股骨头坏死模型大鼠骨密度、血清血管内皮生长因子（VEG）和一氧化氮（NO）水平及Akt、p-Akt蛋白表达水平，发现葛根素治疗激素性股骨头坏死可能的作用机制为通过升高血清中促血管新生活性因子水平，进而促进坏死部位新骨生成。

《中华人民共和国药典》2020版记载三七可散瘀止血，消肿定痛。现代药理学研究表明，三七所含的主要化学成分为皂苷、黄酮、多糖、氨基酸等，具有抗肿瘤、调节免疫、修复骨缺损等作用[6]。方姝晨等[7]通过对大鼠股骨头空骨陷窝率、骨组织骨保护素（OPG）、RANKL表达水平、血清抗酒石酸酸性磷酸酶、Ⅰ型前胶原N端前肽的含量等指标进行观察，发现三七总皂苷能够抑制破骨细胞活性，促进成骨。

《中华人民共和国药典》2020版记载淫羊藿“补肾阳，强筋骨，祛风湿”。现代药理研究发现淫羊藿主要含有黄酮类、生物碱、木脂素、多糖等化合物，其中主要活性成分为黄酮类，具有抗肿瘤、降血压、抗氧化、抗心律失常、调控骨代谢等作用[8]。岳聚安[9]通过将激素与淫羊藿苷分成一组，与空白组（等量0.9%氯化钠注射液）、模型组（脂多糖与注射用甲泼尼龙琥珀酸钠诱导）比较大鼠血浆内皮素-1（ET-1）、VEGF、血栓调节蛋白（TM）、纤溶酶原激活物抑制因子-1（PAI-1）、组织型纤溶酶原激活因子（t-PA）、NO水平及BMECs miR-132-3p、miR-335、miR-466b-2-3p、let-7c-2-3p的表达水平，结果证明淫羊藿苷虽然对ET-1、VEGF、TM、NO水平变化不显著，但可诱导PAI-1水平升高，差异显著，同时还可以升高大鼠t-PA水平，但差异不明显。此外，淫羊藿苷还对miR-335具有调控作用，同时通过对其靶基因进行通路和基因本体分析，发现其作用信号通路可能包括其他类型的O-glycan生物合成、调节肌动蛋白细胞骨架等，可能的靶基因功能是调控血管形成、细胞代谢等，为未来研究本病提供了初步的机制判断。

《中华人民共和国药典》2020版记载红花“可活血通经，散瘀止痛”。研究显示，红花富含黄酮类、生物碱类、木脂素类、烷基二醇类及甾体等化学成分，达200多个，具有抗炎、抗血栓、保护成骨细胞、保肝等诸多药理活性[10]。曾晓会等[11]通过观察羟基红花黄色素A对激素性股骨头坏死兔的MAPK家族的3个主要成员EKR1/2，JNK和p38MAPK表达水平的影响，发现羟基红花黄色素A可升高ERK1、ERK2蛋白表达，同时降低JNK、p38蛋白表达，且髓腔内注射这种给药途径效果优于耳缘静脉注射与灌胃组。

《中华人民共和国药典》2020版记载骨碎补可疗伤止痛，补肾强骨。骨碎补富含黄酮类、苯丙素类、三萜类以及木脂素类等成分，现代药理研究表明其具有抗炎、肾保护、促骨折愈合、抗骨质疏松等作用[12]。李慧英等[13]研究发现骨碎补总黄酮可改善激素性股骨头坏死大鼠模型股骨头的空骨陷窝数，并升高血钙、降低血磷水平。

2020版《中华人民共和国药典》记载丹参活血补血，舒筋活络，调经止痛。丹参富含二萜醌类、酚酸类、多糖、黄酮等多种化合物。现代药理研究表明其具有抗动脉粥样硬化、抗高血压、抗血栓、神经保护等药理学作用[14]。魏绍山[15]通过研究发现健脾活骨方联合丹参注射液可有效改善患者关节功能。王旭[16]研究发现丹参配合髓芯减压能够降低总胆固醇（TC）、三酰甘油（TG）水平，改善激素性股骨头坏死家兔脂质代谢。

2 中药复方治疗股骨头坏死及机制

2.1 经方

桃红四物汤，来源于《医宗金鉴·妇科心法要诀》，具有活血化瘀、养血补血的功效。康斯文和侯德才[17]在实施股骨头坏死钻孔减压、病灶刮除、人工骨支撑体植入术治疗的基础上加用桃红四物汤进行治疗，24周后，有效缓解患者髋关节功能，并改善了患者血液流变学，降低患者血清BGP水平，同时增加BAP水平的表达。陈晓波等[18]通过桃红四物汤混悬液连续灌胃大鼠12周，结果发现桃红四物汤可以通过升高骨桥蛋白（OPN）、多药耐药基因1（ABCB1）的表达水平，降低过氧化物酶增殖物激活受体γ（PPARγ）、核因子κB受体活化因子（RANK）、核因子κB受体活化因子配体（RANKL）蛋白的相对表达量来控制股骨头坏死。

右归饮，来源于《景岳全书》，是温补肾阳的经典方剂。刘锌等[19]研究发现高、中、低3种剂量的右归饮均能表现出显著调节激素性股骨头坏死的作用，其中以高剂量组（12 mL/kg）效果最优，其机制可能与上调自噬蛋白LC3-Ⅱ、P53及Beclin-1表达阳性骨髓间充质干细胞数目、钙结节数目及下调脂肪细胞数目有关。

大活络丸，来源于《摄生众妙方》，具有祛风除湿、疏经活络之效。郭中华等[20]运用大活络丸加减治疗痰瘀阻络证股骨头坏死，方中以制川乌、制草乌为君药，通过观察中药组、西药组、联合用药组对血清白细胞介素-1β（IL-1β）、肿瘤坏死因子-α（TNF-α）、超氧化物歧化酶（SOD）和C反应蛋白（CRP）的影响，发现大活络丸加减在治疗痰瘀阻络证股骨头坏死的疗效方面与双氯芬酸钠无明显差异，且安全性评价好于双氯芬酸钠，此外还可以显著降低患者血清IL-1β、TNF-α、CRP水平，同时增加SOD水平，其机制可能与抑制炎症介质释放、促进炎症介质吸收有关。

青娥丸，首载于宋代的《和剂局方》。帅波等[21]研究发现运用加味青娥丸可以明显增加1,25（OH）2D3，维生素D受体mRNA的表达，同时下调血管紧张素转化酶及AngⅡmRNA的表达，结果证明加味青娥丸可以通过调控1,25（OH）2D3/VDR/RAS信号转导通路起到治疗激素性股骨头坏死的作用。其在早期通过观察非创伤性股骨头缺血性坏死患者血清骨代谢标志物β-胶原特殊序列、总Ⅰ型前胶原氨基端延长肽、N端骨钙素、载脂蛋白A1、载脂蛋白B等指标，结果发现加味青娥丸能够明显降低载脂蛋白B/载脂蛋白A1的比值，同时其还可以明显降低β-胶原特殊序列、总Ⅰ型前胶原氨基端延长肽、N端骨钙素水平[22]。

健步虎潜丸，来源于《伤科补要》，具有舒筋止痛、补气活血等作用。李凯杰等[23]采用口服健步虎潜丸加减联合双氯芬酸钠治疗气滞血瘀型股骨头坏死，60 d后，总有效率达到98.3%，显著高于单纯服用双氯芬酸钠组，同时其还能明显升高转化生长因子-β1、骨形成蛋白2、降低Ⅱ型胶原C-末端肽，抗酒石酸酸性磷酸酶-5b的表达水平，其作用机制可能与抑制炎症介质分泌，提高机体免疫功能有关。

2.2 自拟方剂

华山壮骨散，源于辽宁安东孙氏古传接骨，主要由自然铜、土鳖虫、骨碎补、续断、地龙、刘寄奴等接骨续筋、化瘀活血的中药组成，距今已有200余年历史，其在前期大量临床试验基础上，重用矿物药，并提出运用益肾健骨、活络止痛、化瘀活血来实现股骨头坏死的治疗。刘英雪等[24]以BMP/Smad通路为切入点考察华山壮骨散对激素性股骨头坏死大鼠的作用机制，结果证明华山壮骨散可以提高大鼠股骨头或肾组织的BMP2、Smad2表达水平；同时降低大鼠股骨头26S-PSM的表达，其作用机制可能通过调整BMP/Smad通路来实现。

活血通络汤主要由黄芪、丹参、当归、怀牛膝、巴戟天、地龙、川芎、鸡内金组成。有学者采用醋酸泼尼松龙建立激素性股骨头坏死日本大耳兔模型，发现活血通络汤能有效降低空骨陷窝率，促进骨坏死的修复，具有显著疗效和预防作用，其作用机制主要通过调节Notch1和HERP1的表达，上调bFGF表达水平，并下调Herp1、Notch2以及DLL3基因表达，维持血小板衍化生长因子等多个方面，来减轻激素对股骨头的损害[25-27]。

生骨再造丸是张晓刚教授的多年临床经验方，其以行气活血化瘀、补肝益肾为治疗原则，选择补益脾肺之气的黄芪为君药，并配伍炙淫羊藿、烫骨碎补、当归、枸杞子、丹参等中药。有学者使用此方对激素性股骨头坏死大鼠进行实验研究，发现生骨再造丸可以降低血清白细胞介素-4（IL-4）、白细胞介素-6（IL-6）mRNA及蛋白表达水平、并上调VEGF受体FLT-1蛋白的表达，这可能与其可以通过抑制炎症反应，促进血管再生，改善骨微循环有关[28-29]。

骨蚀宁胶囊为丁锷教授的经验方，其将中医辨证与现代医学相融合，以肾气不足筋骨失养、饮食不节滋生痰浊、劳伤耗损血络为病机指导，形成补肾壮骨、活血化瘀的方法。朱磊等[30]研究发现在其理论指导下研制的骨蚀宁Ⅰ号以当归、玄参、地龙、水蛭、炮山甲、姜黄、土鳖虫等药物为主，骨蚀宁Ⅱ号以当归、三七、鹿茸、龟板、地龙、炮山甲、土鳖虫等药物为主，前者适用于瘀血期的早期股骨头坏死患者、后者适用于股骨头坏死修复的肾虚患者，其通过研究发现两方均可以显著增强CYR61、CTGF及CD34的表达，其机制可能与促进坏死股骨头内血管重建与再生有关。

3 小结

股骨头坏死，是由于股骨头局部供血不足、导致股骨头血液供应循环障碍，进而引起股骨头内部骨细胞缺血、坏死、骨小梁断裂、股骨头塌陷的一种骨科疾病。随着饮食结构、生活水平的不断变化，我国股骨头坏死的发病人数逐渐增多，多达约1 000万人，占世界发病人数的50%左右[31-32]。股骨头坏死发病因素众多，包括乙醇、创伤、激素、血红蛋白病、肥胖、吸烟等。目前，有关股骨头坏死的发病机制复杂，各国学者众说纷纭，难以形成统一认可的标准，其治疗方法也成为临床治疗的难点。近年来，中药在其治疗上有不良反应少、创伤小等特点，具有独特的优势。故总结了中药单体、经方及自拟方剂治疗股骨头坏死的机制，通过文献研究发现目前有关激素性股骨头坏死的研究较多，而酒精性及创伤性、非创伤性研究相对较少，在治疗股骨头坏死时以补肾活血的中药及方剂为主，如红花、丹参、淫羊藿、葛根、桃红四物汤、右归引、青娥丸、华山壮骨散等，而模型以大鼠与兔为主。从文献来看，中药治疗股骨头坏死的作用靶点主要涉及了骨代谢标志物（OPG、RANKL等）、炎症介质及相关通路（IL-1β、TNF-α、CRP）、血脂（TC、TG等）、血液流变学、血管内皮功能、骨细胞凋亡等方面。其在治疗股骨头坏死方面显示出了较大的潜在价值，但中药化学成分复杂，目前对股骨头坏死治疗的中药复方物质基础研究较少，起效成分并不十分明确，说服力不足，此外通路研究多集中单一特异性蛋白，而忽视了其他相关功能蛋白以及信号通路的完整性，故未来可以广度和深度作为着力点，完善动物实验模型和临床研究相结合转化模式，更加全面了解中医药治疗股骨头坏死的作用机制，发挥中医药的优势，为临床治疗拓宽思路。