康柏西普玻璃体腔注射联合曲安奈德后Tenon囊下注射对非缺血型BRVO继发黄斑水肿的疗效评估

解瑞 原丽

1长治医学院附属和平医院眼科，长治 046000；2长治医学院生理学教研室，长治 046000

视网膜静脉阻塞(retinal vein occlusion，RVO)是临床上常见的视网膜血管性疾病，其中视网膜分支静脉阻塞(branch retinal vein occlusion，BRVO)约占80%[1]。黄斑水肿是BRVO的主要并发症之一。目前，抗血管内皮生长因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)药物已逐渐成为RVO继发黄斑水肿的主要治疗方式，但临床工作中发现，眼内反复多次注射和较大的经济负担仍然是患者对治疗依从性差的主要原因[2]。长效糖皮质激素曲安奈德(triamcinolone acetonide，TA)玻璃体腔注射(intravitreal triamcinolone acetonide，IVTA)治疗RVO继发黄斑水肿被证实有效，且TA与抗VEGF药物联合玻璃体腔注射，作用相当或优于抗VEGF单药，并可减少抗VEGF药物的重复注射次数[3-4]，但IVTA治疗可引起青光眼、白内障、感染性眼内炎及视网膜脱离等并发症，限制了其临床应用[5-6]。研究表明，TA后Tenon囊下注射(posterior sub-Tenon injection of triamcinolone acetonide，PSTA)对黄斑水肿的疗效接近于IVTA，同时并发症少于IVTA[7]，但PSTA联合抗VEGF药物治疗RVO的相关研究少见。本研究拟评估康柏西普玻璃体腔注射(intravitreal conbercept，IVC)联合PSTA治疗非缺血型BRVO继发黄斑水肿的临床疗效。

1 资料与方法

1.1 一般资料

采用非随机对照临床研究，选择2016年10月至2019年11月在长治医学院附属和平医院眼科就诊的单眼非缺血型BRVO继发黄斑水肿患者。纳入标准：(1)经+90 D前置镜、荧光素眼底血管造影(fluorescein fundus angiography，FFA)及光相干断层扫描(optical coherenece tomography，OCT)检查确诊为非缺血型BRVO继发黄斑水肿；(2)最佳矫正视力(best corrected visual acuity，BCVA)≤0.5(小数视力)；(3)OCT检查显示黄斑中心凹厚度(central macular thickness，CMT)≥250 μm；(4)完成治疗和复查方案，随访至少6个月，资料完备。排除标准：(1)年龄<18岁或炎症性BRVO；(2)病程>6个月或复发病例；(3)眼压>21 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)；(4)有浅前房、青光眼及高度近视病史或明显屈光介质混浊者；(5)合并糖尿病视网膜病变、黄斑前膜及玻璃体黄斑牵引等可引起黄斑水肿的其他眼病；(6)接受过抗VEGF药物、眼底激光或TA等治疗或有内眼手术史；(7)开始治疗后的6个月内进展为缺血型BRVO。最终纳入患者59例59眼，根据治疗方案不同分为IVC组28眼和IVC+PSTA组31眼。2个组患者性别构成比、年龄、病程、注射前BCVA、CMT及眼压比较，差异均无统计学意义(均P>0.05)(表1)。注射前向患者说明不同治疗方案可能的获益及风险，根据患者意愿选择治疗方案，并签署知情同意书。本研究遵循《赫尔辛基宣言》，经长治医学院附属和平医院伦理委员会批准(批文号：20160R9)。

表1 2个组患者基线特征比较Table 1 Comparison of baseline characteristics of patients between two groups组别例数/眼数性别构成比(男/女,n/n)a年龄(x±s,岁)b病程(x±s,周)b注射前BCVA(x±s,LogMAR视力)b注射前CMT(x±s,μm)b注射前眼压(x±s,mmHg)bIVC组28/2816/1261.0±8.413.5±2.90.59±0.21522.21±111.6014.36±2.61IVC+PSTA组31/3113/1858.3±9.414.4±3.00.55±0.24513.39±114.3215.03±2.66χ2/t值1.361-1.0421.1890.556-0.266-1.001P值0.2430.2970.2390.5800.7900.317 注:(a:χ2检验;b:独立样本t检验) IVC:康柏西普玻璃体腔注射;PSTA:曲安奈德后Tenon囊下注射;BCVA:最佳矫正视力;CMT:黄斑中心凹厚度 1 mmHg=0.133 kPa Note:(a:χ2 test;b:Independent samples t-test) IVC:intravitreal conbercept;PSTA:posterior sub-Tenon injection of triamcinolone acetonide;BC-VA:best corrected visual acuity;CMT:central macular thickness 1 mmHg=0.133 kPa

1.2 方法

1.2.1IVC 患眼注射前3 d采用质量分数0.5%左氧氟沙星滴眼液每天点眼4次，注射当日生理盐水冲洗结膜囊及泪道，复方托吡卡胺滴眼液点眼扩瞳，盐酸丙美卡因滴眼液点眼行表面麻醉。参照文献[8]的方法，术眼常规消毒铺巾，置开睑器，质量分数5%聚维酮碘结膜囊消毒30 s，生理盐水冲洗，抽取康柏西普(成都康弘生物科技有限公司，2 mg/0.2 ml)0.05 ml，换30 G针头由颞下角膜缘后3.5～4.0 mm处垂直进针，注入全部药液，缓慢拔针，无菌棉签轻压数秒。指测眼压及手动视力，若眼压高，前房穿刺放液0.05 ml。注射完毕结膜囊内涂氧氟沙星眼膏，无菌纱布遮盖患眼。术后左氧氟沙星滴眼液每天4次点眼1周。

1.2.2IVC联合PSTA 参照文献[9]的方法，术中先行IVC(注射位置选择鼻下方或颞上方，康柏西普0.05 ml)后即于角膜缘后4 mm平行角膜缘做长约1 mm的球结膜及Tenon囊切口，抽取TA(昆明积大制药股份有限公司，40 mg/1 ml)1 ml，用钝弯针头贴巩膜伸入后Tenon囊，缓慢推入药液，拔针后轻压平结膜切口。注射完毕处置及注射后用药同前。

1.2.3重复注射标准及方法 参照文献[10-11]重复注射标准，在随访期间，与前次复查结果相比，若BCVA下降≥2行和/或CMT增加≥100 μm，则进行重复注射，即1+按需(pro re nata，PRN)治疗方案。2个组患眼重复注射时均仅予以IVC，注射方法、剂量及注射前后处理均同1.2.1。

1.2.4疗效评价

1.2.4.1评价方案 所有患者注射前，注射后1 d、1周及每月随访，行BCVA、眼压、裂隙灯显微镜、+90 D前置镜及OCT检查，注射前和注射后每3个月或根据病情变化行FFA检查，至少随访6个月。对2个组注射前及注射后1、3和6个月的BCVA、CMT及眼压进行比较，观察随访期内手术和药物相关的眼部并发症，比较2个组重复注射次数。

1.2.4.2评价指标及方法 (1)BCVA检查 采用国际标准对数视力表检查BCVA，统计时换算为最小分辨角对数(logarithm of minimal angle of resolution，LogMAR)视力。(2)眼压测量 采用TX-F型全自动非接触眼压计(日本Canon株式会社)，由同一眼科专业技师操作，连续测量3次，2次差值不超过3 mmHg，取平均值。(3)CMT测定 采用4000型Cirrus HD-OCT(德国Carl Zeiss公司)，由同一经验丰富的眼科医师操作，应用Macular Cube 512×128扫描模式，选择清晰图像及水平径线，用设备自带软件手动测量中心凹处由内界膜至视网膜色素上皮层下缘的厚度，即为CMT值。测量3次，且最大差值不超过10 μm，取平均值。

1.3 统计学方法

2 结果

2.1 2个组注射前后不同时间点BCVA比较

2个组注射前后不同时间点BCVA组间总体比较差异无统计学意义(F分组=0.464，P=0.498)，不同时间点总体比较差异有统计学意义(F时间=25.454，P<0.001)，其中2个组术后1、3、6个月BCVA均较注射前明显提高，差异均有统计学意义(均P<0.001)(表2)。与注射前相比，注射后6个月BCVA提高≥3行者IVC组15眼，占53.6%，IVC+PSTA组19眼，占61.3%，组间差异无统计学意义(χ2=0.359，P=0.549)；BCVA下降≥0行者IVC组4眼，占14.3%，IVC+PSTA组4眼，占12.9%，组间差异无统计学意义(χ2=0.024，P=0.877)；所有患眼中，仅IVC+PSTA组1眼BCVA下降≥3行，占3.2%。

表2 2个组患者注射前后不同时间点BCVA比较(x±s,LogMAR视力)Table 2 Comparison of BCVA between two groups at different time points(x±s,LogMAR)组别眼数注射前后不同时间点BCVA注射前注射后1个月注射后3个月注射后6个月IVC组280.59±0.210.36±0.23a0.40±0.24a0.32±0.32aIVC+PSTA组310.55±0.240.35±0.19a0.33±0.20a0.28±0.25a 注:F分组=0.464,P=0.498;F时间=25.454,P<0.001;F交互作用=0.794,P=0.502.与各自组内注射前比较,aP<0.001(重复测量两因素方差分析,LSD-t检验) BCVA:最佳矫正视力;IVC:康柏西普玻璃体腔注射;PSTA:曲安奈德后Tenon囊下注射 Note:Fgroup=0.464,P=0.498;Ftime=25.454,P<0.001;Finteraction=0.794,P=0.502.Compared with the same group before injection,aP<0.001 (Two-way repeated measures ANOVA,LSD-t test) BCVA:best corrected visual acuity;IVC:intravitreal conbercept;PSTA:posterior sub-Tenon injec-tion of triamcinolone acetonide

2.2 2个组注射前后不同时间点CMT比较

2个组注射前后不同时间点CMT总体比较差异均有统计学意义(F分组=6.208，P=0.016；F时间=155.505，P<0.001)，其中2个组术后1、3和6个月CMT均较注射前降低，差异均有统计学意义(均P<0.001)，注射后1个月和3个月IVC+PSTA组CMT小于IVC组，差异均有统计学意义(均P<0.05)(表3，图1)。注射后6个月，CMT<250 μm者IVC组14眼，占50.0%，IVC+PSTA组17眼，占54.8%，组间差异无统计学意义(χ2=0.138，P=0.710)。

表3 2个组患者注射前后不同时间点CMT比较(x±s,μm)Table 3 Comparison of CMT between two groups at different time points (x±s,μm)组别眼数注射前后不同时间点CMT注射前注射后1个月注射后3个月注射后6个月IVC组28522.21±111.60304.14±72.67a330.79±110.19a274.93±70.53aIVC+PSTA组31513.39±114.32269.23±51.62ab250.59±59.23ab245.71±43.33a 注:F分组=6.208,P=0.016;F时间=155.505,P<0.001;F交互作用=1.804,P=0.157.与各自组内注射前比较,aP<0.001;与同时间点IVC组比较,bP<0.05(重复测量两因素方差分析,LSD-t检验) CMT:黄斑中心凹厚度;IVC:康柏西普玻璃体腔注射;PSTA:曲安奈德后Tenon囊下注射 Note:Fgroup=6.208,P=0.016;Ftime=155.505,P<0.001;Finteraction=1.804,P=0.157.Com-pared with the same group before injection,aP<0.001;compared with IVC group at corresponding time points,bP<0.05 (Two-way repeated measures ANOVA,LSD-t test) CMT:central macular thickness;IVC:intravitreal conbercept;PSTA:posterior sub-Tenon injection of triamcinolone ace-tonide

图1 IVC+PSTA治疗前后黄斑水肿变化 A：注射前眼底彩照 B：注射前FFA C：注射前OCT D：注射后1个月OCT E：注射后3个月OCT F：注射后6个月OCTFigure 1 Changes of macular edema in a patient after injection in IVC+PSTA group A：Fundus image before injection B：FFA image before injection C：OCT image before injection D：OCT image at 1 month after injection E：OCT image at 3 months after injection F：OCT image at 6 months after injection

2.3 2个组注射前后不同时间点眼压比较及并发症情况

2个组注射前后不同时间点眼压比较，不同时间点总体比较差异无统计学意义(F时间=2.679，P=0.056)，组间总体比较差异有统计学意义(F分组=9.994，P=0.006)，其中注射后1个月和3个月IVC+PSTA组眼压高于IVC组，差异均有统计学意义(均P<0.01)(表4)。6个月随访期内，IVC组无患眼眼压>21 mmHg者，IVC+PSTA组4眼眼压>21 mmHg，占12.9%，其中1眼眼压>30 mmHg，均予以1种降眼压药物治疗后眼压得到控制。2个组均未出现眼内炎、眶蜂窝织炎、视网膜脱离、眼球穿破、明显白内障进展、玻璃体积血及球后血肿等并发症。

表4 2个组患者注射前后不同时间点眼压比较(x±s,mmHg)Table 4 Comparison of intraocular pressure between two groups at different timepoints (x±s,mmHg)组别眼数注射前后不同时间点眼压注射前注射后1个月注射后3个月注射后6个月IVC组2814.36±2.6113.86±2.0114.54±2.0014.75±2.01IVC+PSTA组3115.03±2.6616.35±3.18a16.84±3.93a15.74±2.49 注:F分组=9.994,P=0.006;F时间=2.679,P=0.056;F交互作用=3.884,P=0.014.与同时间点IVC组比较,aP<0.01(重复测量两因素方差分析,LSD-t检验) IVC:康柏西普玻璃体腔注射;PSTA:曲安奈德后Tenon囊下注射 1 mmHg=0.133 kPa Note:Fgroup=9.994,P=0.006;Ftime=2.679,P=0.056;Finteraction=3.884,P=0.014.Compared with IVC group at corresponding time points,aP<0.01 (Two-way repeated measures ANOVA,LSD-t test) IVC:intravitreal conbercept;PSTA:posterior sub-Tenon injection of triamcinolone ace-tonide 1 mmHg=0.133 kPa

2.4 2个组重复注射次数比较

IVC组平均重复注射(1.25±0.93)次，多于IVC+PSTA组的(0.61±0.72)次，差异有统计学意义(P=0.039)。6个月随访期内，重复注射患眼数IVC组占78.6%(22/28)，多于IVC+PSTA组的48.4%(15/31)，差异有统计学意义(χ2=5.732，P=0.017)。IVC组3眼进行了3次重复注射，7眼进行了2次重复注射，12眼进行了1次重复注射，分别占10.7%、25.0%和42.9%；IVC+PSTA组4眼进行了2次重复注射，11眼进行了1次重复注射，分别占12.9%和35.5%。

3 讨论

非缺血型BRVO继发黄斑水肿通常被认为可自愈，研究表明，即使未经治疗，50%～60%的患者最终视力不低于0.5，但3年视力也仅较基线提高0.23行，而对于基线视力低于20/200的患者，若不及时干预，预后较差[12]。

VEGF水平升高是黄斑水肿发生的重要因素，且其浓度与黄斑水肿程度密切相关[13-14]。因此，抗VEGF药物被广泛用于各种病因黄斑水肿的治疗。众多研究已证实抗VEGF药物对RVO的有效性和安全性[15-17]。本研究结果显示，IVC治疗后BCVA和CMT均明显好转，第1个月改善最为显著，随后呈现缓慢而持续的获益，这与既往研究结果基本一致[10]，表明康柏西普对非缺血型BRVO继发黄斑水肿起效迅速、疗效确切。IVC组3个月时BCVA和CMT略有回退，与Li等[11]IVC治疗BRVO的研究结果相同。推测与药物代谢过程有关，随着药物作用的衰减，VEGF表达量回升。

关于康柏西普对RVO治疗方案的选择，尚无确定的循证医学证据，基于效价比的个性化方案仍是治疗导向。虽有研究者支持3+PRN或6+PRN治疗模式，但1+PRN方案同样被证明有效。有研究表明，用雷珠单抗治疗BRVO，1+PRN和3+PRN方案疗效相当，前者注射次数更少[18]。结合研究所在地临床实际，本研究采用1+PRN方案，结果显示随访6个月时BCVA和CMT明显改善患眼的比例与既往3+PRN的研究结果大致相当[10]，说明了IVC 1+PRN治疗方案的有效性。

抗VEGF药物对RVO继发黄斑水肿有较好的治疗作用，但其重复注射带来的经济考量和潜在的内眼操作风险却难以回避。一直以来，糖皮质激素被证实可通过抑制前列腺素的产生、下调VEGF表达、降低血管通透性和稳定血-视网膜屏障来改善黄斑水肿及视功能[19]。其中，TA因具有抗炎作用强、维持时间长和价格低廉的特点而被广泛应用[20-21]。有研究表明，IVTA联合抗VEGF药物治疗RVO继发黄斑水肿，疗效确切，并可减少抗VEGF药物和IVTA重复注射次数[4]，但应用IVTA可带来各种并发症。PSTA药物可以渗透巩膜到达玻璃体腔，并在一段时间内保持足够的治疗浓度，在对RVO继发黄斑水肿的治疗中显示一定疗效的同时减少了玻璃体腔注射引起的并发症[19,22]。

本研究显示，IVC+PSTA组治疗后BCVA和CMT的总体变化趋势与IVC相似，且6个月随访时2个组疗效相当。但治疗后1个月和3个月，IVC+PSTA组视力改善程度与IVC组相当，减轻黄斑水肿作用优于IVC组。Moon等[9]采用贝伐单抗联合PSTA治疗BRVO继发黄斑水肿，与本研究结果相似，在6个月的随访期内，联合治疗组在术后1个月时表现出比贝伐单抗单药更强的黄斑水肿改善优势。不同于抗VEGF药物直接阻断VEGF来发挥作用，TA是通过下调VEGF和白细胞介素(interleukin，IL)-6、IL-17等炎性因子表达而起效[23]，二者作用途径不同，可能存在协同增效。有研究者认为，TA能将BCVA和CMT稳定维持在一定水平，而康柏西普能改善BCVA和CMT的空间更大，但其效用存在回退现象[24]。PSTA的作用时间可达113 d[25]，我们推测治疗早期单次PSTA在增强IVC减轻黄斑水肿作用的同时也消除了IVC 3个月时疗效轻度回退的现象，但在6个月时随着TA的代谢，这种协同作用逐渐消失，2个组对黄斑水肿的改善趋于一致。值得注意的是，联合PSTA对IVC疗法改善患者的BCVA并无增益。黄斑水肿是造成视力下降重要但不是唯一的因素，RVO黄斑区毛细血管的损伤程度、血流循环状况以及氧供均可影响视力，长时间黄斑水肿可造成光感受器不可逆损害，初始视力差的患者即使黄斑水肿消退良好，最终视力改善程度有限；此外，黄斑水肿减轻程度不足以引起有统计学意义的视力变化，这些可能都是其发生原因。但另一项研究表明，与贝伐单抗单药相比，贝伐单抗联合IVTA对视力和黄斑水肿的改善均无明显优势[26]，我们推测该结果不同可能与不同种类的抗VEGF药物和TA给药方式、非缺血型和缺血型病例混合、未对不同黄斑水肿结构分型及样本量小等因素有关。无论如何，视力仅是视功能评价指标之一，联合治疗与抗VEGF单药相比，对BCVA改善无论有无额外增益，其更强的缓解黄斑水肿作用是否会对其他视功能评价指标产生有利影响还有待进一步研究。

眼压升高和青光眼是TA应用的主要并发症。本研究中，在治疗1个月和3个月时，IVC+PSTA组眼压高于IVC组，且前者注射后眼压较注射前有短暂升高的趋势。此外，IVC+PSTA组中12.9%的患眼眼压超过21 mmHg，但在短期内得以控制和恢复。既往类似研究表明，单次PSTA和IVTA眼压升高比例分别为8.6%和25.3%，重复注射眼压升高更为明显，在治疗后3个月时平均眼压升高最为显著，6个月时眼压恢复正常，这与TA在眼内代谢进程时间相符[2,9]。药物颗粒阻塞、小梁网结构功能改变及细胞外基质异常导致房水外流受阻是TA引起眼压升高的主要原因，PSTA药物进入玻璃体腔和前房的速度更慢，可能对小梁网的影响较小，而单次PSTA可降低重复注射药物积累带来的高眼压风险[27-28]。

除高眼压外，2个组在6个月随访期内均未出现与操作及药物相关的其他并发症，提示IVC联合单次PSTA是相对安全的治疗方式。感染性眼内炎和视网膜脱离是玻璃体腔注射的严重并发症，有报道IVTA治疗后感染性眼内炎的发生率为0.26%，抗VEGF药物玻璃体腔注射后眼内炎和视网膜脱离的发生率分别为0.24%和0.18%[29]。而PSTA不穿透巩膜，其与IVC联合理论上不会增加眼内炎及视网膜脱离的发生率，文献检索也未见PSTA引起视网膜脱离或眼内炎的相关报道。但本研究观察时间短、样本量较小，也可能是未见白内障明显进展等其他并发症的原因。

在6个月的短期随访中，IVC+PSTA组重复注射次数及行重复注射患眼比例均少于IVC组，这与既往研究结果大致相同[9,11]。如前所述，2种药物作用途径和机制不同，抗VEGF药物作用强而快、持续时间较短，PSTA作用弱，但持续时间长。本研究也提示，单次PSTA在6个月内可与康柏西普互补协同，稳定疗效的同时减少黄斑水肿的复发，进而降低康柏西普重复注射频率。

最近一项Meta分析对BRVO继发黄斑水肿在真实世界中的治疗进行了评估，结果显示，真实世界中的抗VEGF药物对患者视力及黄斑解剖的疗效低于随机对照试验，这可能与真实世界中抗VEGF药物注射频率较低有关[3]。我们在临床实践中也发现，很多患者抗VEGF治疗预定方案难以严格完成与患者自身依从性较差、恐惧治疗及对疾病认识不足等因素有关，抗VEGF药物重复注射带来的经济负担重也是重要的影响因素，因此基于效价比考量的治疗方式具有重要的实际意义。本研究证实，短期内联合单次PSTA与康柏西普单药疗效基本相当，且在治疗早期PSTA强化了康柏西普缓解黄斑水肿的作用。从经济角度看，TA价格远低于康柏西普，单次PSTA一定程度上降低了康柏西普的重复注射次数及患者和社会的经济压力，也减少了抗VEGF药物反复眼内注射可能带来的更为严重的潜在风险。PSTA与IVC同时完成，亦未增加额外的手术次数。联合治疗可引起眼压升高的不良反应，而康柏西普罕见药物引起的高眼压，单次PSTA眼压升高比例较低、程度较轻、持续时间短且容易控制，但青光眼、高度近视患者需尽量避免使用。总体而言，对于非缺血型BRVO继发黄斑水肿患者，康柏西普玻璃体腔注射联合PSTA是一种效价比高、相对安全的治疗方案。

综上所述，本研究结果表明IVC联合PSTA可明显改善非缺血型BRVO患者的视力和黄斑水肿程度，单次PSTA早期可强化康柏西普缓解黄斑水肿的作用，短期内减少康柏西普重复注射次数。本研究为回顾性短期观察，样本量较小，针对PSTA最佳治疗剂量、长期重复PSTA需求和时间间隔、联合治疗远期疗效和并发症频度与强度、疗效评价指标的优化、治疗终点的确定以及基于不同病因BRVO、不同基线视力和黄斑水肿类型亚组分析的个性化治疗模式选择等众多问题仍需长期大样本、多中心、前瞻性、随机对照试验进一步明确，并以此为依据为临床实践提供更为科学规范的指导。

利益冲突所有作者均声明不存在利益冲突

作者贡献声明解瑞：设计试验、实施研究、采集/分析数据、文章撰写；原丽：数据统计、文章修改及定稿