颠覆传统认知 破解生命密码——记南京大学教授、博士生导师陈熹

肖贞林

早在20世纪七八十年代就曾有人预言，21世纪是属于生命科学的世纪，谁掌握了生命科学，谁就主宰了人类的未来命运。这句话引领着无数英才走上了探索人类基因密码的科研道路，40岁的南京大学教授、博士生导师陈熹正是其中之一。

历经18年系统性研究，陈熹及其导师张辰宇教授以微小核糖核酸（microRNA，简称miRNA）特别是细胞外miRNA为研究对象，破解了生命科学领域的一个又一个前沿难题。他发现了miRNA在细胞外的“超稳定性”，通过鉴定一系列重大疾病的循环miRNA指纹图谱，为许多临床上长期以来的诊断难题提供了新的解决方案。一系列的成果不仅揭示了循环miRNA的特异性变化模式和高度稳定性，也确立了循环miRNA作为新型疾病标志物的应用价值。近5年来，他通过探索miRNA稳定的分子基础及其跨越空间平行传递的分子机制，致力于发展基于miRNA超稳定性的分子诊断技术方法和疾病治疗新策略。

作为南京大学生命科学学院年轻教授、博师生导师中的佼佼者，陈熹沿承其导师张辰宇教授的“科研育人”理念和“科研报国”精神，致力于为国家培养生命科学领域的高层次创新人才。他说，在关键时刻响应国家的召唤，是生命科学研究者的使命所在。

一鸣惊人揭示细胞内miRNA的生物学作用

早在高中时期，陈熹就喜欢从书本上获取关于生命科学的知识，甚至动手研究、实验关于生物学的一些奇妙现象。“21世纪是生物科学的世纪”成为他心中很早就树立的信念，冥冥之中引导他走上生命科学的探究之路。由于成绩优异，他如愿以偿地考入了国内生物化学学科排名前列的南京大学。进入南京大学后，陈熹对生物学的热爱更是一发不可收，本科、硕士、博士……陈熹不断向前攀登。十年求学生涯，让他的命运与生命科学紧密地联系在一起。

陈熹和其指导的本科生在2013年获得国际遗传工程机器大赛（iGEM）金牌

从2004年开始的硕士、博士研究生阶段，包括此后从事教学和科研的十多年时间里，陈熹一直专注研究的领域是一项注定要打破传统认知意义的基础研究——揭秘RNA分子的基因密码。

在生物科学经典的中心法则中，DNA是遗传信息的载体，蛋白质行使具体功能，RNA的作用仅仅是DNA到蛋白质之间的媒介。但随着近代生物学的发展，到21世纪初，人们对RNA在生命进程中扮演的角色重新进行了定义，发现人体内存在数量庞大、功能繁复的非编码RNA分子。这些RNA分子广泛参与生物学过程的调控与调节，发挥着不可或缺的功能和作用。作为RNA家族的其中一员，miRNA是一种长约22个核苷酸的小分子单链非编码RNA，在转录后水平对基因表达进行调控，广泛参与机体的各种生理和病理过程。

在导师张辰宇教授带领下，陈熹成为国内最早的miRNA分子研究者之一，整个研究生阶段，他不分寒暑地泡在实验室里，长期研究细胞内miRNA的生物学功能。

不鸣则已，一鸣惊人。陈熹在miRNA研究领域坚持不懈的努力最终没有白费。经过多年努力，他开发出了miRNA的检测分析新技术和功能鉴定新方法，搭建了系统研究miRNA的实验平台，进而陆续发现了一系列miRNA及其靶基因构成的分子调控通路，这在一定程度上揭示了miRNA在生理和病理过程中的功能及作用机制。博士毕业前，陈熹陆续在《生物化学杂志》（J Biol Chem）、《基因组生物学》（Genome Biol）、《癌基因》（Oncogene）等期刊发表论文。

不断取得的创新成果，让陈熹与诸多国际同行一道，站在了更多前沿课题的面前。这些研究经验的积累和实验技术的磨炼，为此后发现细胞外miRNA的超稳定性打下了坚实基础。

打破认知发现循环miRNA分子指纹

传统生化概念认为，RNA会被细胞外广泛存在的RNA酶迅速降解成无功能的碎片。学术界普遍认定RNA是不稳定的，也不可能在充满RNA酶的细胞外环境存在，学术界的研究也多聚焦于细胞内的RNA及其作用。

陈熹打破了这一传统认知。他通过细致分析正常人和肿瘤、糖尿病患者的血清miRNA表达谱，发现血清中的循环miRNA在疾病状态下出现特异性变化，其组合能反映患者疾病的特征和发展阶段。这项研究突破了“RNA在细胞外环境不稳定、易降解”的传统概念，揭示了循环miRNA作为新型疾病标志物的应用潜力。“这意味着，通过检测血浆、血清中的miRNA就可以诊断疾病，或对诊疗效果进行评估。”陈熹说。

2008年，此成果发表在《细胞研究》（Cell Research）上，研究领域内的权威弗兰克·斯莱克（Frank Slack）教授同步在期刊中做了专题评述，指出“血清miRNA有望作为不同疾病的检测印记，具有巨大的临床应用价值”。国际学术界也纷纷给予高度评价，《自然综述：药物发现》（Nature Reviews Drug Discovery）发表的综述重点引用和评价了这一发现，认为“循环miRNA之所以能成为生物标志物，主要依赖于其高度的稳定性，以及对于储存和操作过程中可能损害的抗性，因此循环miRNA可以为多种疾病提供分子指纹”。《自然综述:临床肿瘤学》（Nature Reviews Clinical Oncology）的综述则认为，陈熹的研究成果“是一项系统而全面的研究，其结果提示肿瘤特异的血清miRNA不仅仅来源于血细胞，也来自于癌细胞”。

在此之后的多年里，这篇论文被他引3296次，连续10年入选ESI全球Top1%高被引论文，并被写入牛津大学出版社系列教科书、科学出版社《基因组学》等国内外教科书。

检验基础科学研究的最好方式，是成果的转化应用。在传统生物技术的基础上，陈熹建立了标准化、规范化的循环miRNA检测策略。这一策略克服了低丰度的循环miRNA难提取、难鉴定、难检测、难定量的技术问题。他发现，miRNA可以广泛分布于血清、血浆、乳汁、精浆等多种体液，据此鉴定了一系列重大疾病的循环miRNA表达谱，并发现循环miRNA分子指纹比传统蛋白标志物更加灵敏、特异。

在一系列成果的支撑下，陈熹还参与研制了国际首例以血清miRNA为生物标志物的产品——胰腺癌血清miRNA诊断试剂盒，临床试验显示准确率达88%，获得了国家三类医疗器械注册证，相关成果“血清miRNA生物标志物的鉴定及诊断试剂盒研发”获高等学校科学研究优秀成果奖技术发明奖一等奖。作为负责人，陈熹主导的项目“胃癌血清miRNA早期精准诊断技术”也获得了中国江苏创新创业大赛一等奖。

在基础研究方向，陈熹围绕着循环miRNA的稳定机制和生物功能等问题进一步展开研究，发现了血液循环中的miRNA主要存在于细胞外囊泡中，这些囊泡隔绝了RNA酶对miRNA的不利作用，使细胞分泌的miRNA在体内稳定循环；同时，细胞外囊泡包裹的miRNA能进入靶细胞调控靶细胞功能，因此分泌miRNA成为一种新型的介导细胞间通信交流的媒介。

前沿探索揭示miRNA介导的代际遗传现象

在研究过程中，一个重要疑问摆在了陈熹面前：既然miRNA具有超稳定性，能够跨越细胞屏障在机体内传输，这是否意味着，miRNA的作用范畴能够更进一步跨越代际的隔阂发挥表观遗传调控作用？假如这一设想成立，生殖细胞内的miRNA可能就成为基本的“代际表观遗传因子”，其可能介导了表观遗传信息的存储、传递和转化，调控了亲本和子代之间的遗传信息交流。

“代际表观遗传”是指在不改变DNA序列的前提下将某种遗传性状由一代传递到下一代的现象。随着遗传学研究领域的发展，“以DNA为遗传信息载体”的经典遗传学并不能全面地阐释所观察到的遗传学现象。作为遗传学研究的新兴领域，代际表观遗传越来越受到研究者的重视。

陈熹和团队着眼于抑郁症等性状的代际遗传，以小鼠为模型，结合遗传学、发育生物学、分子生物学、神经生物学、生物信息学等领域的研究手段，以生殖细胞内miRNA对子代表型的调控作用为研究切入点，探索生殖细胞内miRNA响应环境刺激和介导代际表观遗传的分子机制和作用机理。他们发现精子miRNA是一种新的“遗传物质”，介导了抑郁相关表型的代际遗传，论文于2021年发表于《科学进展》（Science Advances）；发现高龄雄鼠精子中的miRNA通过引发早期胚胎雌二醇信号通路功能紊乱导致子代出现焦虑和社交障碍等精神症状表型，论文于2022年发表于《细胞发现》（Cell Discovery）。

“未来，我们将继续探索miRNA或其他类型小RNA在肿瘤、肥胖、药物成瘾等性状的代际传递中的作用。”陈熹说。在陈熹看来，研究生殖细胞miRNA介导的代际表观遗传，不仅是基础研究领域的重要探索，也具有重大的临床应用价值，将为理解亲代表型的遗传现象提供新的视角，为阐释疾病性状的遗传规律提供新的思路，并有潜能在未来产生新的药物作用靶点和新的治疗方式。

科研报国关键时刻等待国家召唤

南京大学生命科学学院历史悠久，生物系建系已有百年，生化分子专业也在全国领先于其他高校开设，是全国重点院系、学科。基于南京大学生命科学学院的优良传统和学科优势，陈熹在科研上得到了扎实的训练。近年来，除了申报国家、省市的各类科研项目外，他和研究团队也得到了学校在经费、设备等方面的支持和资助。

作为张辰宇教授全职回国后的第一批学生，目前担任生物化学与分子生物学系主任的陈熹在科研上深得导师“真传”，在科研精神和教学思维上也深受导师的熏陶，既要“科研育人”，也要“立德树人”。“从他身上感受最深的是，基于自己在研究领域深入探索和思考下的‘大胆猜想’，往往就是科研取得突破创新的重要起点。”陈熹说。

沿承导师的理念，陈熹在教学中注重因材施教，致力于引导学生养成勇于创新、大胆猜想、不懈探索、严谨求实的科学精神与学术修养，锻炼学生提出问题、分析问题和解决问题的能力。“要根据学生的自身特点和知识结构，设计针对性的课题，以确保每一名研究生都能发挥出最大潜能，并学有所成。”同时，在日常教学中，他不忘时时促进学生感知学习和科研过程的深层次意义，助其树立长远的科研观和人生观，保持持久的创新热情。

为了打破原来传统的偏重讲授的“填鸭式”教学方式，陈熹在自己开设的“微小核糖核酸的功能及应用”本科课程中，以讲述miRNA领域的最新发现为主，穿插一些实验技术的培训及优秀论文评述，开阔学生的思路和眼界。因教学工作成效突出，陈熹获得了2020年度南京大学“魅力导师”奖。

导师张辰宇是归国科学家，有着强烈的科研报国情怀，受到导师的影响，陈熹同样身怀“报国梦”。2020年春节前夕，新冠肺炎疫情暴发，陈熹和实验室团队人员响应号召，立刻回到岗位上，为疫情防控贡献科研力量。团队融合多年在miRNA领域中的研究成果，与新冠肺炎病患诊治相结合。他们研究发现，通过检测新冠肺炎患者血清中的病毒miRNA，可以提前预判重症的发生；以及发现中药金银花汤剂中稳定存在的一类特殊的miRNA分子，可以对抗新冠病毒。这些研究成果被成功地用于临床治疗，并被评为“2020年中医药十大科技进展”之一。“关键时刻等待国家的召唤、响应国家的召唤，是作为中国生命科学研究者的使命。”陈熹说。