EGFR 20外显子插入突变的非小细胞肺癌治疗研究进展

白璐，霍燃，商琰红

1 河北大学附属医院肿瘤内科，河北保定071000；2 河北大学临床医学院；3 河北省肿瘤放化疗机制与规程研究重点实验室

非小细胞肺癌(NSCLC)是肺癌最常见的组织学亚型，并且常伴有表皮生长因子受体(EGFR)基因突变[1]。针对EGFR基因突变位点的酪氨酸激酶抑制剂(EGFR-TKIs)是EGFR基因突变NSCLC患者的标准一线治疗方案，可延长EGFR基因突变的晚期NSCLC患者的获益。但并非所有的EGFR基因突变患者都对EGFR-TKIs敏感，如EGFR 20外显子插入突变(EGFR ex20ins)这种EGFR基因突变亚型对传统EGFR抑制剂治疗具有内在抗性[2]。2%～4%的EGFR基因突变NSCLC患者携带EGFR ex20ins，是仅次于外显子19插入突变及外显子21插入突变的第三常见突变[3]。该类突变能显著减小药物结合袋的体积，对于经典的EGFR抑制剂具有极高的耐药能力，但对新型外显子20特异性抑制剂敏感。这也导致传统的EGFR-TKIs药物对携带EGFR ex20ins的NSCLC患者治疗效果不理想，这类患者亟需更好的治疗方案。本文就EGFR ex20ins NSCLC的治疗情况作一综述，以期加深对EGFR ex20ins的认识并归纳新的治疗方法及手段，从而为临床工作者提供新思路。

1 一线/二线化疗

到目前为止，对于EGFR ex20insNSCLC患者的标准治疗仍是含铂双药化疗。数据显示，一线应用含有铂类的双药化疗EGFR ex20ins NSCLC患者中位无进展生存期(mPFS)为6.4个月，二线化疗的mPFS为4.0个月，两者与无突变的野生型患者在数据上相似[4]。而治疗前存在脑转移将显著影响患者的获益，有、无脑转移的患者一线化疗的mPFS分别为3.6个月和6.5个月。该研究还显示，培美曲塞方案和非培美曲塞方案治疗EGFR ex20ins NSCLC患者的mPFS分别为5.5个月和3.0个月，并且应用培美曲塞方案的患者总生存期(OS)更长，提示培美曲塞或许应当作为化疗的优先选择。在另一项回顾性研究中，含有培美曲塞的治疗方案治疗EGFR ex20ins NSCLC患者的mPFS为6.2个月，而不含培美曲塞的治疗方案mPFS为2.7个月，两组OS分别为28.0个月及15.4个月[5]，这与YANG等[4]的研究得出的结果基本相同。

2 EGFR-TKIs药物

2.1 第一、二代EGFR-TKIs 第一、二代EGFR-TKIs药物治疗携带EGFR ex20ins的患者效果较差，应用第一、二代EGFR-TKIs治疗的EGFR ex20ins NSCLC患者OS与未经治疗的野生型EGFRNSCLC患者相似[4]。FANG等[6]的研究通过NSCLC患者组织样本或血液样本进行EGFR全外显子NGS测序，发现EGFR 20 ins突变率为4.7%，并且第一、二代EGFR-TKIs对EGFR 20 ins的治疗效果非常有限。GIRARD等[7]研究显示，相较于经典EGFR基因突变，EGFR ex20ins的患者接受第一、二代EGFR-TKIs治疗增加了其死亡的风险。

2.2 奥西替尼 作为第三代口服高效不可逆的EGFR-TKIs，奥希替尼对EGFR ex20ins的治疗效果在各项研究中争议较大[8]。体外试验和临床前动物实验均显示，奥西替尼在EGFR ex20ins NSCLC中发挥抑制肿瘤的作用[3,9]。我国一项小样本研究报道了6位使用奥希替尼治疗的携带EGFR ex20ins的NSCLC患者，发现其客观缓解率(ORR)为100%，mPFS为6.2个月，并且安全性良好[6]。该结果提示,奥西替尼对于EGFR ex20ins突变是有效的。而KIM等[10]的研究入组了15例接受奥希替尼治疗的EGFR ex20ins NSCLC患者，结果显示这些患者的mPFS仅为3.5个月，提示奥西替尼对此类患者抗肿瘤效果有限。一项回顾性研究纳入了21名EGFR ex20ins的NSCLC患者，每天接受一次奥希替尼80 mg或160 mg的治疗，结果显示患者的ORR为5%，mPFS为3.6个月。VAN VEGGEL等[11-12]的研究也发现，奥希替尼对于EGFR ex20ins的NSCLC抗肿瘤活性有限。该团队的前期研究显示，每日服用奥希替尼80 mg的EGFR ex20ins患者ORR为0%，研究者根据这一结果提出应增加奥希替尼的治疗剂量以提高临床治疗效果。在增加了奥希替尼的治疗剂量后，该研究团队发现奥希替尼加量治疗患者的ORR只有6.5%，mPFS仅有2.3个月，并未显示出更好的治疗效果。而PIOTROWSKA等[13]的研究结果显示，携带EGFR ex20ins的NSCLC患者对每日服用奥西替尼160 mg的耐受性良好，其ORR为25%，mPFS为9.7个月，这与VAN VEGGEL等[12]的研究结论相反。因此，现有资料中奥希替尼对EGFR ex20ins的治疗效果不尽相同，其真实效果还需要大量大样本临床试验来验证。

2.3 Mobocertinib(TAK-788) 作为一种小分子抑制剂，Mobocertinib(TAK-788)除了作用于EGFR，还可作用于人表皮生长因子受体2(HER2)[14]。有一、二期临床研究显示，Mobocertinib(TAK-788)治疗EGFR ex20ins NSCLC患者的ORR可达43%，mPFS可达7.3个月。基线有脑转移和无脑转移的患者，ORR分别为56%和25%，mPFS分别为10.2个月和3.7个月，提示Mobocertinib(TAK-788)对脑转移患者有较好疗效[15]。目前，Mobocertinib(TAK-788)已获得美国食品药物管理局(FDA)批准来治疗化疗后进展的EGFR ex20ins的局部晚期或转移性NSCLC患者，其一、二期临床研究的结果也在中国药物评价中心接受审查，用于既往接受过至少一种全身性治疗的EGFR ex20ins NSCLC患者。

2.4 波齐替尼 波齐替尼是一种新型肺癌靶向药，其对HER2和EGFR插入突变都具有活性[16]。研究显示，波齐替尼治疗EGFR ex20ins NSCLC的ORR可达22.7%，mPFS为5.6个月，中位OS为9.5个月，提示波齐替尼对于治疗EGFR ex20ins NSCLC患者具有较好的抗肿瘤活性。然而，波齐替尼的安全性令人担忧。接受波齐替尼治疗的患者中，3级及以上不良反应的发生率为66%，其中50%发生皮疹，31%发生胃肠道反应、7%发生口腔黏膜炎、3%发生甲沟炎；89%的患者因不良反应导致治疗中断治疗，76%因不良反应减少了治疗剂量[17]。目前，YANG等[16]的研究正在评估应用小剂量波齐替尼的治疗效果，结果仍待报道。

2.5 Amivantamab(JNJ-372) Amivantamab(JNJ-372)是一款人源化EGFR-Met双特异性抗体，可通过结合胞外段区域来促进受体—抗体复合物的降解从而发挥治疗作用[18]。一项开放标签、多中心、一期临床研究中，Amivantamab(JNJ-372)治疗EGFR ex20ins NSCLC患者的ORR为40%，mPFS为8.3个月，中位OS为22.8个月，提示Amivantamab(JNJ-372)无论从疗效上还是安全性上均对EGFR ex20ins NSCLC具有治疗潜力[19]。2021年，FDA批准Rybrevant(amivantamab-vmjw)用于治疗EGFR ex20ins的NSCLC患者，这也是首款获批应用于治疗携带EGFR ex20ins NSCLC患者的药物。目前，Amivantamab联合一线化疗治疗EGFR ex20ins的NSCLC的三期研究正在进行，其结果有待报道。

2.6 伏美替尼伏美替尼是中国原研的第三代EGFR-TKIs，目前主要应用于EGFR敏感突变和T790M突变[20]。HAN等[21]的研究公布了伏美替尼治疗EGFR ex20ins突变晚期NSCLC患者的一线治疗队列结果，发现伏美替尼(240 mg)用于初次接受治疗的EGFR ex20ins NSCLC患者的ORR为60.0%，疾病控制率为100%，且所有患者均显示靶病灶肿瘤缩小，其中7例患者肿瘤缩小超过30%。

2.7 DZD9008DZD9008是一款新型选择性、不可逆的EGFR、HER2抑制剂，目前有2项关于DZD9008的一、二期研究正在进行[22]。YANG等[23]关于DZD9008的研究显示，其治疗携带EGFR ex20ins NSCLC患者的ORR超过40%，并且发现其对Amivantamab(JNJ-372)耐药患者也有疗效，这显示出DZD9008抑制Amivantamab(JNJ-372)耐药的潜力。该研究还发现，每天接受一次300 mg剂量DZD9008口服治疗的EGFR ex20ins NSCLC患者ORR可达41.9%，而每天口服一次200 mg的患者ORR为45.5%，提示低剂量DZD9008扔可发挥其疗效。另外，DZD9008被发现对不同的EGFR ex20ins类型均有疗效，其治疗中国人群中常见的V769_D770insASV的ORR为40.0%、D770_N771insSVD的ORR为60.0%、其他类型的ORR为38.9%。DZD9008的小样本疗效数据目前在EGFR ex20ins靶向药中属于上游水平，其不良反应通过剂量调节后也易于耐受。

2.8 CLN-081(TAS6417) CLN-081(TAS6417)是一种小分子EGFR抑制剂，对EGFR野生型及EGFR ex20ins的NSCLC肺癌患者均有疗效[24]。2020年，CLN-081(TAS6417)的首个人体临床试验的中期结果于欧洲肿瘤内科学会上公布。在一期研究阶段，受试EGFR ex20ins NSCLC患者依次接受30、45、65、100、150 mg的CLN-081(TAS6417)剂量递增试验，结果显示，其总有效率为35%，疾病控制率为100%。在安全性方面，CLN-081(TAS6417)具有可接受的安全性、无剂量限制性毒性、无3级或以上药物相关不良事件。这提示CLN-081(TAS6417)对于EGFR ex20ins NSCLC患者治疗效果优异且药物不良反应较低，安全性良好可控[25]。CLN-081(TAS6417)用其他EGFR ex20ins靶向药物相比，最大的区别在于其对EGFR基因突变的广泛适应性和更高的突变选择性。目前现有的EGFR-TKIs除奥希替尼外，基本都只适用于个别EGFR基因突变的情况，而CLN-081(TAS6417)除了能应用于EGFR ex20ins，还能在EGFR18、21的罕见突变中起到效果[26]。因此，CLN-081(TAS6417)具有更大的临床治疗适应窗口，可能使更多的EGFR罕见突变患者受益。

3 免疫治疗

目前，免疫治疗在EGFR ex20ins NSCLC患者中的研究数据很少。OU等[27]的研究探索了真实世界中携带EGFR ex20ins NSCLC患者应用免疫治疗的疗效及安全性数据，研究将11例和16例患者分别一线应用免疫单药和免疫联合化疗，其ORR分别为9.1%和18.8%，mPFS分别为3.1个月和4.5个月，中位OS分别为11.0个月和11.3个月；而二线接受免疫单药治疗的32例患者，ORR为3.1%，mPFS和OS分别为3.3个月和11.5个月。而另一项研究却显示，携带EGFR ex20ins的NSCLC患者接受免疫治疗后的ORR为29%，mPFS为3.6个月[28]。两项研究中接受免疫治疗的EGFR ex20ins NSCLC患者ORR存在较大差异，因此，患者对免疫治疗的获益仍需进一步的研究。

综上，EGFR ex20ins是一种罕见的EGFR基因突变，其结构不同于经典EGFR基因突变，对传统治疗方法反应差，对EGFR-TKIs可产生耐药，治疗相对困难。目前，对于携带EGFR ex20ins的NSCLC患者而言，化疗仍然是最有效且研究最为充分的治疗方案，以培美曲塞为基础的化疗效果较有优势。一代及二代EGFR-TKIs对EGFR ex20ins NSCLC的治疗效果较差，三代EGFR-TKIs虽然有部分研究数据，但差异较大，在后线无标准治疗中可以将其作为一种治疗方案进行尝试。从目前的临床研究中可以看出，奥西替尼、波奇替尼、Mobocertinib(TAK-788)及Amivantamab(JNJ-372)、伏美替尼等对对EGFR ex20ins NSCLC展示了一定的疗效，但波奇替尼毒性较大，疗效一般；Amivantamab(JNJ-372)安全性较好，但其疗效刚刚达到靶向治疗的最低标准。同时，DZD9008、CLN-081(TAS6417)等新兴EGFR-TKIs在小样本研究中已经显现不错的疗效，但仍需在大样本的临床试验中得到验证。而免疫治疗在EGFR ex20ins NSCLC患者中的应用资料不够充分，其疗效结论目前还不能确定。因此，对EGFR ex20ins NSCLC患者来说，新型EGFR-TKIs药物带来了治疗的曙光，但这些药物是否能给此类患者带来更好的预后，还需要更多研究加以论证。