钠—葡萄糖共转运体2抑制剂在心血管疾病治疗中的应用研究进展

焦丕奇，胡威

1 中国人民解放军联勤保障部队第九四〇医院心血管内科，兰州730050；2 兰州大学第一医院心血管内科

流行病学报告显示，目前全球2型糖尿病(T2DM)患者约4.25亿例，其中32%患有心血管疾病[1]。T2DM可增加心血管疾病风险，而心血管疾病是T2DM患者的主要死因。随着人们对降糖药物的深入研究，多种新型降糖药物应运而生，其中钠—葡萄糖共转运蛋白2(SGLT2)抑制剂得到越来越多的关注。SGLT2抑制剂是近年来受到高度重视的新型口服降糖药，其代表药物有达格列净、恩格列净、卡格列净、依帕列净和艾托格列净等，可通过抑制肾脏近曲小管对葡萄糖的重吸收促使葡萄糖通过尿液排出，从而降低T2DM患者的血糖水平。近期研究发现，SGLT2抑制剂不仅能有效降低血糖，而且在治疗心血管疾病方面也发挥着重要作用。现就SGLT2抑制剂在心血管疾病治疗中的研究进展综述如下。

1 SGLT2抑制剂在高血压治疗中的应用

T2DM伴高血压会加重对心肌的损害，有效控制T2DM患者的血压可减少心血管事件的发生发展。研究显示，恩格列净可使大鼠主动脉内弯处SGLT2表达水平降低、内皮型一氧化氮合酶表达水平增加，具有促进体内内皮依赖性血管舒张的作用[2]。RAHADIAN等[3]通过小鼠动物实验发现，卡格列净可以使磷酸化的内皮型一氧化氮合酶浓度增加，加入乙酰胆碱后可使血管舒张，提示卡格列净可促进体外内皮依赖性血管舒张，从而降低左心室后负荷。研究还发现，达格列净可降低小鼠心脏中酪氨酸羟化酶和去甲肾上腺素的活性，从而调节血压和交感神经系统活动的昼夜节律变化[4]。此外，SGLT2抑制剂也可增加肾素—血管紧张素—醛固酮系统的活性，使血管紧张素的水平下调来达到降压的效果[5]。

SGLT2抑制剂可减少肾小管对葡萄糖的重吸收，同时也可抑制其对钠离子的重吸收，发挥排钠利尿作用，降低有效血容量，从而降低容量依赖型高血压。SGLT2抑制剂的渗透性利尿作用可导致血压下降，将血压的盐敏感特性转化为非盐敏感特性，使昼夜血压异常恢复正常，且不伴随血钾的降低[6]。MUSSO等[7]发现，SGLT2抑制剂的利尿作用可降低T2DM患者的收缩压和舒张压。WEBE等[8]发现，在T2DM合并高血压患者的治疗中，达格列净降压效果与联合利尿剂治疗效果相当，表明达格列净可通过渗透性利尿达到降压的目的。KARIO等[9]研究发现，对于伴有夜间高血压的肥胖的老年糖尿病患者，在原有降压、降糖治疗基础上，联合使用依帕列净可显著降低血压，同时并不显著降低血糖。FILIPPATOS等[10]研究也表明，依帕列净可降低伴有高血压的T2DM患者的收缩压和舒张压，且对于收缩压>140 mmHg的患者效果更好，其降压效果在夜间更为显著。

2 SGLT2抑制剂在冠心病治疗中的应用

血管内皮功能受损可导致动脉粥样硬化，该过程常常伴随着氧化应激和炎症反应。研究表明，糖尿病大鼠在使用恩格列净治疗8周后体内类花生酸的血浆浓度降低，内皮依赖性血管舒张功能损伤得到逆转，主动脉和血液中的氧化应激减轻，受损的内皮功能得到恢复[11]。RAHADIAN等[3]发现，卡格列净可以改善糖尿病小鼠主动脉内皮舒张功能，降低动脉中炎症因子浓度水平，减轻动脉炎症反应和氧化应激反应。以上研究均提示，SGLT2抑制剂可通过保护内皮功能来防治动脉粥样硬化的发生发展。炎症是促使动脉粥样硬化进展的关键环节，与心血管疾病发生密切相关。巨噬细胞是动脉粥样硬化病变中炎性细胞的重要组成成分，可转变为泡沫细胞，发生坏死后形成脂质核心。研究显示，SGLT2抑制剂可显著降低糖尿病性动脉粥样硬化小鼠动脉粥样硬化病变区的巨噬细胞数目并缩小动脉粥样硬化斑块的体积[12]。其可能原因为SGLT2抑制剂抑制了斑块内巨噬细胞的增殖，降低了白细胞对血管壁的黏附力。另外，恩格列净可增加糖尿病性动脉粥样硬化小鼠动脉粥样硬化斑块内胶原蛋白含量，有助于提高斑块的稳定性。

研究发现，SGLT2抑制剂可升高T2DM患者高密度脂蛋白胆固醇和低密度脂蛋白胆固醇水平，同时降低甘油三酯水平，但并不增加致动脉粥样硬化相关低密度脂蛋白胆固醇水平，可能是由于低密度脂蛋白胆固醇血浆清除率降低和富含甘油三酯的脂蛋白的脂解增加所致[13]。还有研究发现，SGLT2抑制剂可以降低胆固醇水平，进而减少动脉粥样硬化的发生。SGLT2抑制剂还可缩小心外膜脂肪体积，从而减少心血管事件的发生风险。心肌梗死后的心室重构是发生心衰的重要原因，合并糖尿病的心肌梗死患者预后较差，使用SGLT-2抑制剂可减轻糖尿病患者心肌梗死后的炎症反应，其机制可能与细胞外基质更新和纤维化等炎症相关分子过程有关。恩格列净可通过调节心肌能量代谢改善非糖尿病心肌梗死模型猪的心脏重塑，并提升左心室收缩功能。VERMA等[14]发现，合并T2DM的冠心病患者在接受恩格列净治疗6个月后，通过心脏磁共振成像检查评估发现左心室质量指数明显优于未经治疗的对照组，说明在短期内接受SGLT2抑制剂治疗可逆转心脏重构。

3 SGLT2抑制剂在心力衰竭治疗中的应用

心力衰竭和T2DM互为独立危险因素，心力衰竭患者的T2DM患病率为10%～23%，T2DM患者的心力衰竭患病率为40%～50%。SGLT2抑制剂不仅可以有效降低T2DM患者心血管事件发生风险，还能够降低心力衰竭再入院风险。SGLT2抑制剂抑制肾脏SGLT2促进机体内葡萄糖和钠例子排泄，主要机制可能为通过渗透性利尿减少有效循环血量，降低心脏前后负荷，缓解心肌舒张水平，和改善血流动力学[15]。

一项真实世界研究发现，恩格列净具有保护心血管的作用，其不仅能够降低心血管复合事件发生及心血管死亡风险，还可显著降低心力衰竭住院率和心血管病死率[16]。KOSIBOROD等[17]也证实了3种SGLT2抑制剂(卡格列净、达格列净及恩格列净)具有心血管保护作用，可使心血管疾病患者获益。CANVAS[18]的研究纳入了10 142例罹患T2DM合并心血管疾病的患者，并对患者进行了47个月的随访，发现卡格列净减少了全因病死率和心力衰竭住院率，同时还具有肾脏保护的作用。一项多中心随机对照试验纳入了17 160例T2DM患者，平均随访时间为4.2年，研究者发现患有或易患心血管疾病的T2DM 患者在接受达格列净治疗后，其心血管病病死率和心力衰竭住院率均显著降低[19]。此外，MCMURRAY等[20]研究也证实了达格列净可明显延缓射血分数降低心力衰竭(左心室射血分数<40%)的恶化进展，降低30%的心力衰竭恶化风险。以上研究提示，SGLT2抑制剂可降低T2DM患者心力衰竭住院率，不仅可以预防心力衰竭，还可治疗并延缓心力衰竭的进程。

4 SGLT2抑制剂在糖尿病性心肌病治疗中的应用

糖尿病性心肌病指发生在糖尿病中，不能用高血压病、冠状动脉粥样硬化性心脏病、心脏瓣膜病及其他心脏病来解释的心肌疾病，其主要病理表现为心室肥厚、心室功能障碍和心肌纤维化。研究显示，达格列净可降低脂肪营养不良小鼠氧连N-乙酰葡糖胺糖蛋白水平，从而有效阻止小鼠肥厚性心肌病的进展[21]。YE等[22]发现，达格列净可减少T2DM合并糖尿病性心肌病变小鼠的心肌细胞凋亡、心肌细胞炎症和心肌纤维化。LI等[23]发现，恩格列净不仅可以改善糖尿病性心肌病小鼠的心脏结构和功能，还可减少小鼠心肌氧化应激反应和心肌纤维化。AROW等[24]发现，达格列净对血管紧张素Ⅱ应激性糖尿病小鼠具有心脏保护作用，主要表现为减少心肌纤维化、减轻相关炎症反应和改善心室收缩功能，其主要机制可能与减少氧自由基和调节钙转运相关膜通道的活性等有关。以上研究提示，SGLT2抑制剂可改善糖尿病性心肌病的心室重构，为糖尿病性心肌病提供了一种新的药理学方法，但其作用还有待于大量的临床研究进一步证实。

5 SGLT2抑制剂在心律失常治疗中的应用

多项研究显示，SGLT2抑制剂能预防或减少房颤或房扑的发作。SGLT2抑制剂发挥拮抗心律失常作用的主要机制可能包括纠正心肌内离子平衡紊乱及改善线粒体功能不全两方面。SARAFIDIS等[16]研究显示，恩格列净治疗合并房颤的T2DM患者能够得到更多临床获益。与没有合并房颤的T2DM患者相比，恩格列净能显著降低伴有房颤T2DM患者的心因性死亡或心力衰竭住院风险。WIVIOTT等[19]发现，在T2DM合并心血管高风险的患者中，达格列净能减少约19%的房颤或房扑发作风险。一项Meta分析纳入了38 335例T2DM患者的16项随机对照研究，发现GLT2抑制剂可以显著减少房颤或房扑的发作[25]。BONORA等[26]通过分析2014—2019年美国FDA药物不良反应系统数据库资料，发现应用SGLT2抑制剂的患者房颤报告率明显低于应用其他降糖药物的患者。

综上所述，SGLT2抑制剂作为一种新型降糖药，在降低T2DM患者血糖水平的同时，对高血压、冠心病、心力衰竭、糖尿病性心肌病、心律失常等心血管疾病也具有治疗作用，但其主要作用机制有待进一步探讨。SGLT2抑制剂在治疗心血管疾病，尤其是T2DM合并心血管疾病方面具有广阔的应用前景，而如何把握启动SGLT2抑制剂治疗的时机，提高SGLT2抑制剂的安全有效性，亟需更多来自真实世界的临床研究资料。