反刍动物瘤胃微生物菌群及其影响因素的研究进展

■刘旺景

（甘肃农业大学动物科学技术学院，甘肃 兰州 730070）

全球反刍动物数量庞大，其中包括7 500万野生物种和35亿驯化物种[1]。反刍动物自身不产生消化和降解饲料纤维类物质的酶，主要依靠瘤胃微生物产生挥发性脂肪酸，为反刍动物提供营养物质，而宿主则为厌氧微生物生长提供所需环境。瘤胃微生物根据功能可分为纤维素分解菌、淀粉分解菌和蛋白质分解菌等，这些微生物菌群不仅能够降解饲料中的多种成分还能够进一步代谢其他微生物代谢的产物，而且瘤胃微生物进入皱胃，可作为反刍动物的重要蛋白质来源[2-3]。因此，瘤胃微生物菌群是反刍动物消化系统的组成部分，对动物的早期发育、健康和生理至关重要。瘤胃微生物受诸多因素的影响，全球瘤胃普查项目（GRC）[4]发现瘤胃微生物群受宿主和饲粮等因素影响较大，诸多影响因素中饲粮占主导地位。早期的一项研究同样发现哺乳动物瘤胃微生物群落的大部分变异可归因于饲料的差异[5]。饲料的物理形态和化学成分的变化能够诱导动物瘤胃形成独特的消化道生态位，有利于特定微生物的定植，从而以一种复杂且相互联系的方式工作[6]。宿主饲料的变化促进了瘤胃微生物代谢的变化，改变了挥发性脂肪酸和甲烷的产生，并最终影响肉和奶的生产。

1 反刍动物瘤胃微生物菌群组成

反刍动物瘤胃微生物菌群是一个庞大的群体，包括细菌（细胞数为1011个/mL瘤胃液）、原虫（细胞数为104～106个/mL瘤胃液）、真菌（孢子数为103～106个/mL瘤胃液）和噬菌体（细胞数为107～1010个/mL 瘤胃液）[7]。反刍动物依赖微生物群落将饲料中复杂纤维类物质降解成可发酵糖类，并最终将可发酵糖类转化为挥发性脂肪酸（如乙酸盐、丙酸盐和丁酸盐等物质），这些发酵产物及微生物菌体蛋白则被动物用于维持、生长和哺乳等功能。关于瘤胃微生物菌群研究的项目[2015年的GRC项目[4]和2018 年的瘤胃微生物基因组学Hungate1000（RMGNH1000）项目[8]]，加深了我们对瘤胃微生物菌群以及其在消化、降解纤维类物质等方面的认知。GRC项目在细菌群落的测序研究中发现，在操作分类单元（OTU）水平上超过90%的测序样品中，细菌序列的89.4%仅仅检测到30 个细菌群落，提示瘤胃微生物生态系统由特征不明显的微生物所组成的核心群落所主导，瘤胃中的核心OTUS分别是普雷沃氏菌、丁酸弧菌、瘤胃球菌和未分类的毛螺菌科、疣微菌科、拟杆菌科和梭菌科。瘤胃中还存在产甲烷古菌，这类微生物结合氢气还原二氧化碳产生甲烷[9]。另外瘤胃真菌（如新丽鞭毛菌门）和原虫（如等毛虫和双毛虫）也是瘤胃微生物菌群的重要组成部分，研究表明厌氧真菌协同碳水化合物活性酶通过菌丝生长渗透植物细胞壁，在微生物的定植和植物细胞壁降解中起关键作用[10]；以往对于原虫的研究认为其与降低微生物菌体蛋白合成和增加甲烷排放有关，因而原虫在动物生产中的作用是有争议的[11]，近期有研究发现，动物饲喂高谷物饲粮，原虫能够快速吞噬淀粉颗粒，与瘤胃细菌竞争底物，减缓瘤胃中淀粉发酵速率，极大降低了酸中毒的发生概率[12]。同时原虫有助于饲料中纤维成分的降解，Belanche等[13]分析发现缺乏原虫的瘤胃微生物菌群丰度显著下降（其中厌氧真菌下降92%、白色瘤胃球菌下降34%、黄色葡萄球菌下降22%）且饲料纤维的降解率下降14%～17%。反刍动物从出生到育成瘤胃微生物菌群类型完成了由需氧、兼性厌氧到严格厌氧的转变，其主要特征是拟杆菌的丰度增加，而变形菌的丰度降低[14]，这种微生物的演替与动物饲料类型的变化有关，一般来说，饲粮类型和饲喂方式的变化会导致瘤胃形态和功能的改变，并最终导致瘤胃微生物菌群结构的改变[15]。近年来，随着宏基因组测序等技术的兴起，已经有4 941种新的瘤胃微生物基因组被组装，但已知可培养的细菌只占新组装瘤胃微生物基因组的一小部分[16]，因而瘤胃微生物的体外培养技术依然存在未知领域亟待探索。瘤胃微生物菌群中对于病毒的研究较少，近年来对于瘤胃病毒组[17]及噬菌体[18]基因组序列的研究开始出现。

2 对反刍动物胃肠道发育及免疫应答的影响

胃肠道微生物的定植对宿主健康的重要性最初已经在人和小鼠的研究中报道[19]，近年来有关胃肠道微生物的定植对幼龄反刍动物肠道发育以及健康作用等方面的研究逐渐出现。从小鼠的相关研究中发现肠道微生物群对于肠黏膜上皮以及黏膜免疫系统的发育和分化至关重要[20]，对于反刍动物来说，胃肠道微生物的定植在黏膜免疫系统的发育同样至关重要，幼龄反刍动物胃肠道黏膜相关淋巴组织的发育开始于母体子宫，如果胎儿在母体子宫中无微生物的接触和感染，派尔集合淋巴结中免疫球蛋白（IgG+和IgA+）的分泌将推迟[21]。Toll样受体（TLRs）是参与机体免疫应答的重要蛋白质分子，TLRs识别肠道病原菌刺激机体产生炎症反应，同时激活共生微生物促进白细胞介素6和肿瘤坏死因子的产生，从而维持肠道内环境稳定和保护肠道免受损伤[22]。但随着反刍动物日龄的增长，肠道黏膜中TLRs基因表达下调，可能存在一种机制使共生微生物免受因TLRs识别所产生的不必要炎症反应，同时由适应性免疫应答的增强抵消先天免疫反应的降低，以维持机体免疫平衡[23]。Malmuthuge 等[24]研究发现，与断奶前相比，断奶后犊牛胃肠道黏膜TLRs 基因表达下调，而空肠和回肠中CD4+、CD8+细胞随着日龄的增加而增多，另外相关性研究发现胃肠道黏膜TLRs基因的表达与黏附微生物数量呈负相关，提示胃肠道微生物菌群与黏膜免疫反应受宿主日龄的影响，但微生物菌群影响胃肠道黏膜和系统免疫反应从先天免疫应答向适应性免疫应答转变的机制仍有待确定。近期有研究发现，micro RNAs（miRNA）可能是调控反刍动物宿主与微生物菌群间互作的纽带[25]，Liang等[26]研究发现瘤胃中双歧杆菌与瘤胃上皮细胞中三种miRNA（miR⁃NA-15、miRNA-29和miRNA-196）的表达水平呈显著正相关关系，而这三种miRNA是反刍动物机体免疫细胞和淋巴组织发育的重要启动元件，该研究间接为瘤胃微生物-宿主相互作用调控机体免疫应答提供新证据。有研究表明，微生物能够刺激消化道黏液层杯状细胞分泌黏液蛋白，黏液蛋白减少会造成机体消化道屏障功能受损，病原菌通过消化道上皮进入血液循环系统，或者经过淋巴管及淋巴结进入脏器导致最终全身性免疫反应[27]。另有研究表明，革兰氏阴性菌中的肽聚糖能够刺激孤立淋巴滤泡的发育，其机理是肽聚糖能够被树突状细胞表面的Toll 受体识别，激活MALMYD88免疫相关信号通路，而孤立淋巴滤泡、集合淋巴小结及肠系膜淋巴结共同构成肠道淋巴组织，因此反刍动物肠道微生物能够通过刺激肠道淋巴组织的发育，从而促进免疫系统的发育[28]。

3 对反刍动物生产性能和甲烷排放的影响

瘤胃微生物被认为是地球上最多样的生态系统之一，其首要任务是满足反刍动物机体70%以上的能量需求，因此反刍动物个体间瘤胃微生物的差异可能影响宿主生产性能和能量利用等生理参数[29]。Shabat等[30]测定了146头奶牛的饲料利用率，检测其中76头高饲料转化率与低饲料转化率奶牛微生物菌群组成并对其进行代谢组学分析，研究发现特定的微生物菌群依赖机制是影响反刍动物能量获取效率的基础。同样在微生物菌群组成丰度与奶牛生产性能的相关性研究中发现，厚壁菌门与拟杆菌门的比值和乳脂率高度相关，这主要与拟杆菌门中的普雷沃氏菌属丰度差异有关，而该菌群与乳脂产量呈负相关[31]，且与肥胖疾病相关[32]。Lima等[33]通过16S RNA测序研究发现高产奶牛与低产奶牛在瘤胃微生物菌群的分类与基因组间存在差异，发现高产奶牛瘤胃微生物菌群中埃氏巨型球菌和灵巧粪球菌为优势菌属，且通过宏基因组测序发现埃氏巨型球菌基因在高产奶牛中显著富集，这两种优势菌主要参与机体丙酸代谢，同时代谢组学研究结果也证实了这一点，高产奶牛瘤胃中乳酸盐含量低，提示其微生物菌群能够更高效地利用乳酸盐，提高饲料利用率，而低产奶牛代谢产物中甲烷的产量提高，提示低产奶牛将更多的能量用于甲烷的生产。反刍动物瘤胃微生物菌群结构及丰度同样对畜体产肉性能及畜体脂肪沉积有一定的影响，Myer等[34]研究报道，瘤胃菌群中厚壁菌门的丰度与反刍动物日增重显著相关，并且菌群丰度会影响反刍动物饲料利用效率，Backhed等[35]研究发现调节瘤胃菌群结构能够改善反刍动物机体脂肪的沉积，其中厚壁菌门及拟杆菌门对脂肪的沉积影响较大。甲烷的产生对于反刍动物来说是饲料能量的浪费，同时也是造成全球温室效应的原因之一。瘤胃中甲烷生成的主要途径为氢营养型途径，即利用二氧化碳作为碳源，利用氢气作为电子供体合成甲烷，瘤胃中约80%的甲烷生成菌（如甲烷短杆菌、甲烷微菌等）均通过此途径生成甲烷[36]。Zhou等[37]研究不同甲烷产量奶牛瘤胃中的产甲烷菌特性发现，虽然二者产甲烷菌丰度相似，但在组成上有显著差别，在高甲烷产量奶牛瘤胃微生物组成中产甲烷短杆菌和产甲烷球形菌为优势菌属，有研究表明甲烷短杆菌是瘤胃产甲烷菌中丰度最高的菌属，能够利用氢气和二氧化碳还原生成甲烷[38]。Wallace 等[39]报道了低甲烷产量绵羊瘤胃微生物菌群组成中，丙酸生成菌的丰度较高，同时琥珀酸弧菌的丰度和相关基因的表达也显著提高，琥珀酸弧菌能够通过琥珀酸去甲基产生丙酸，为机体提供能量，提高能量利用效率。总的来说，甲烷的生成是多种微生物共同作用的结果，除了瘤胃产甲烷菌是直接产生甲烷的微生物之外，瘤胃原虫、细菌和真菌等其他微生物也参与其中，其中瘤胃原虫虽然不直接参与甲烷的生成，但通过自身氧化酶产生的大量氢气能为瘤胃产甲烷菌的二氧化碳还原途径提供电子供体[40]，也有研究发现，原虫和瘤胃产甲烷菌同为寄生关系，控制反刍动物瘤胃中原虫的数量，对甲烷产生量虽有一定的降低作用，但对瘤胃产甲烷菌的丰度没有显著的降低作用[41]。近期报道了有关瘤胃微生物对反刍动物采食量及日增重的影响研究。

4 瘤胃微生物的影响因素

4.1 添加剂

近年来，益生元、植物提取物、抗菌肽和益生菌等添加剂广泛应用于反刍动物生产中，然而调控瘤胃微生物菌群的相关研究较少。Quijada等[42]在新生羔羊饲粮中添加低聚果糖（来自甜菜和大蒜渣）以研究其对羔羊生长和瘤胃微生物的影响，结果表明，低聚果糖显著提高了羔羊的平均日增重，采用16S rRNA高通量测序对羔羊瘤胃微生物菌群结构进行分析，发现扩增子序列变异（Amplicon sequence variants, ASVs）发生在双歧杆菌、罗伊氏乳杆菌和韦荣氏球菌序列中，三种有益菌属的丰度均显著增加，这类有益菌对反刍动物早期瘤胃核心微生物菌群的定植和免疫系统的发育完善进而提高生产性能具有重要意义[43]；甜菜和大蒜渣中的低聚果糖能够选择性地促进双歧杆菌和罗伊氏乳杆菌的生长，这是三种有益菌丰度增加的主要原因[44]，同时低聚果糖、双歧杆菌和罗伊氏乳杆菌阻止大肠杆菌在瘤胃及后肠道的定植，极大降低了羔羊腹泻率的发生[45]。近年来，植物提取物因其能够调控瘤胃微生物被广泛应用反刍动物的养殖中，Du等[46]研究发现沙葱及其提取物能够提高肉羊的平均日增重，沙葱及其提取物介导下瘤胃液微生物菌群与肉羊平均日增重的相关性分析发现，厚壁菌门、柔膜细菌与羔羊平均日增重呈显著正相关关系，糖杆菌和β-变形菌与羔羊平均日增重呈显著负相关关系，沙葱及其提取物可能通过调控瘤胃微生物菌群结构，进而影响肉羊平均日增重，相关机理仍在进一步探究中。从目前的研究报道来看，抗生素对瘤胃微生物组成的影响更为直接，莫能菌素是一种具有抗菌效应的离子载体，能够通过提高反刍动物瘤胃中丙酸的生成量，来降低动物的平均采食量，从而提高能量利用效率，还能够选择性地抑制革兰氏阴性菌在瘤胃中的定植[47]；泰乐菌素可用于肉牛育肥阶段，降低肉牛饲粮中因高比例碳水化合物快速发酵所引发的肝脓肿发生率[48]；Milton等[49]认为两种抗生素类型的饲料添加剂能够降低碳水化合物快速发酵所产生负面影响，其作用靶点主要是瘤胃微生物菌群，但二者作用机制不同，泰乐菌素能够抑制瘤胃坏死梭菌的生长，这是肉牛肝脓肿发生率降低的主要原因，而莫能菌素能影响瘤胃球菌和毛螺旋菌等革兰氏阳性菌的丰度而提高革兰氏阴性菌的丰度，但对后肠道微生物丰度和多样性无显著性影响，主要原因可能是莫能菌素被瘤胃主动吸收，大部分在肝脏中完成代谢并通过胆汁排出，只有小部分能够到达后肠道。到目前为止，世界上很多国家已经宣布“禁抗令”，我国农业农村部发布第194号公告，自2020年7月1日起饲料生产企业停止生产含有促生长类药物饲料添加剂（中药类除外）的商品饲料，而禁抗之后反刍动物面临着多重应激，导致相关疾病频发和生产性能下降等诸多问题的出现，瘤胃微生物菌群的调控仍是广大科技工作者应持续关注的环节。抗菌肽能够破坏反刍动物瘤胃中有害菌及病原体膜的完整性，Ren等[50]研究发现，山羊日粮中添加抗菌肽能够增加瘤胃纤维杆菌属、厌氧弧菌属的丰度，同时降低普雷沃氏菌和琥珀酸弧菌属的丰度，从而改善山羊瘤胃菌群结构，提高其对饲料的利用效率。He等[51]研究发现，在断奶前荷斯坦犊牛日粮中添加酵母培养物[5 g/（d·头）]对其采食量和日增重无显著性影响，而Lesmeister等[52]研究发现每头犊牛每天饲粮中添加20 g的酵母培养物能够显著增加犊牛的采食量及日增重，造成上述研究结果不一致的原因可能是酵母提取物饲喂量、酵母产品类型及饲喂方式等的不同，对瘤胃有益微生物菌群丰度的影响结果发现，双歧杆菌等有益菌的丰度均无显著性改变。

4.2 饲粮类型和季节变化

近年来，为满足高产动物对能量的需求通常采取的措施是提高饲粮中谷物类或易消化饲料的比例，但这种情况下易导致瘤胃中短链脂肪酸在较短时间积累，超过瘤胃的缓冲能力，极易引发瘤胃酸中毒疾病的发生，瘤胃酸碱度的改变使瘤胃微生物群失调，从而影响宿主健康。Tao等[53]研究报道了饲粮中精料由35%增加到65%时会诱发关中山羊瘤胃微生物菌群结构失调、代谢紊乱及肠道黏膜损伤，结果发现高精料组山羊瘤胃微生物菌群结构失调，其中梭状芽孢杆菌和苏黎世杆菌等有害菌的菌群丰度显著升高，瘤胃球菌、藤黄微球菌和牛肠球菌等有益细菌[54]的丰度下降，相关性研究发现有害微生物代谢产物对甲苯酚、脂多糖与瘤胃球菌呈显著负相关，与梭状芽孢杆菌呈显著正相关，进一步揭示了高精料组羔羊代谢紊乱与几种微生物间潜在的关系，同时微生物菌群代谢产物的变化诱导营养物质运输相关基因（NHE2、NHE3、MCT1和MCT4）mRNA的表达水平显著下调，炎症反应相关基因（TLR4、MYD88、TNF-α和IL-1β）mRNA的表达水平显著上调，说明其肠道黏膜受到损伤，进而影响宿主健康[55]。San⁃jay等[56]研究了泌乳期奶牛饲料由粗料向精料过渡时，瘤胃厌氧真菌和产甲烷菌的变化情况，结果表明新丽鞭毛菌门中枝梗鞭菌、瘤胃真菌和厌氧真菌的丰度受饲粮类型的影响较大，尤其是受结构性碳水化合物的影响，而产甲烷菌对饲粮类型的变化呈现出较强的适应性；同样Ma等[57]报道了瘤胃厌氧真菌在高纤维含量饲粮中的富集，原因是瘤胃厌氧真菌通过菌丝入侵植物细胞壁并通过分泌多糖降解酶来降解纤维类物质。有意思的是，共发生（Co-occurrence）网络分析结果证实了尽管饲粮类型发生了变化，但不同微生物菌群间存在一定的关联性，如拟杆菌门中的普雷沃氏菌属、厚壁菌门中的毛螺旋菌以及古菌中的甲烷短杆菌和甲烷球形菌有极强的相关性，其中甲烷短杆菌和甲烷球形菌可能依赖其他细菌来满足其对氢的需求[58]。季节的变化会影响牧草种类同时也会影响动物饲料摄入的类型，饲料种类及营养价值随季节变化而改变，间接导致动物瘤胃微生物区系的变化。Bergmann等[59]采集美洲野牛从春季到夏季这段时间内瘤胃微生物并进行分析，发现微生物菌群中软壁菌门的丰度逐渐升高，软壁菌门能够优先代谢单糖，这可能与美洲野牛在夏季采食的植物含有较高的能量和蛋白质有关，并且排除了部分微生物随植物定植于野牛瘤胃的可能性，结果提示微生物群落组成的微妙变化与野牛采食植物的季节性变化有关，并且即使健康的动物，微生物菌群结构也并非一成不变，会随时间的推移表现出显著的差异。

4.3 饲喂方式

幼龄反刍动物瘤胃微生物的早期发育与定植对健康至关重要，可以维持瘤胃内环境稳定，刺激免疫系统发育健全，减少并阻断病原体的定植，促进营养物质消化吸收[60]；而早期微生物的异常定植会导致动物生长后期发生代谢和免疫系统疾病[61]。饲喂方式是影响幼畜瘤胃微生物定植的主要因素之一，Bi等[62]报道了哺乳饲喂和人工饲喂的羔羊，其瘤胃微生物定植发生了显著区别，人工饲喂方式下羔羊瘤胃微生物的来源主要是母羊肠道和畜舍环境，这种方式显著增加了大肠杆菌和志贺氏菌等病原菌的含量，延迟了瘤胃厌氧环境和厌氧微生物的建立和定植。众所周知，大肠杆菌为典型的肠道致病菌能够附着于胃肠道上皮细胞并入侵靶细胞，引发肠道炎症、腹泻、甚至引发败血症等疾病[63]。Le 等[64]研究报道了与人工饲喂相比，母乳饲喂降低了动物结肠炎和腹泻的发生率，可能的原因，一方面母体微生物向新生幼畜的直接传递，这部分微生物很快在胃肠道中定植并占据多数生态位，导致大肠杆菌以及其他病原菌的定植减少；另一方面母乳中含有有益的低聚糖、多糖和抗菌蛋白等多种活性成分，能够刺激双歧杆菌和乳酸杆菌等有益菌的增殖，抑制病原菌的附着与定植[59]。

4.4 其他因素

瘤胃微生物的定植还受性别、饲养方式和日粮营养水平等因素的影响。我国学者研究发现，性别是影响藏羊瘤胃微生物组成即演替的重要因素，在门水平及纲水平上母羊和公羊瘤胃微生物菌群有不同的变化，如随着日龄的增加母羊瘤胃中拟杆菌门丰度逐渐升高，螺旋体菌门丰度逐渐降低，而公羊瘤胃中厚壁菌门丰度逐渐升高，蓝细菌门丰度逐渐下降[65]。李娜等[66]基于内转录间隔区测序分析不同饲养方式对滩羊瘤胃真菌组成及多样性的影响，结果发现放牧组羔羊瘤胃中真菌的多样性显著高于舍饲组，在门水平上新丽鞭毛菌门的相对丰度显著高于舍饲组，而在属水平上舍饲组中的酵母菌属、赤霉菌属的相对丰度显著高于放牧组，提示饲养方式对滩羊瘤胃中真菌组成及定植有显著的影响。Cui等[67]研究发现，日粮蛋白质及能量水平会对瘤胃微生物的定植产生影响，相比之下蛋白质产生的影响作用更为显著，另外日粮低能量水平显著提高羔羊的纤维素菌门及丁酸弧菌属的相对丰度。

5 展望

饲粮是影响瘤胃微生物群落建立的主要因素之一，加上宿主遗传和环境因素影响瘤胃微生物群落的演替和不同群落生态环境的出现。诸多研究结果表明反刍动物特定微生物代谢途径和相关操作分类单元在提高生产效率和发展环保型畜牧业方面的核心作用，如将乳酸盐高效转化为丙酸盐的途径在高产奶牛和低甲烷排放绵羊、牛中均高度富集。因此，了解并有效调控瘤胃独特微生物区系可能为优化畜牧业、提高反刍动物生产力以及减轻其对环境的负面影响开辟新的途径。但仍然存在以下几方面需要我们进行思考：①宿主和瘤胃微生物菌群之间的相互作用尚不清楚。未来的研究不仅需要考虑微生物之间的相互作用，还需要考虑微生物代谢产物如何改变宿主细胞和组织（如瘤胃上皮、肝脏和免疫系统）基因的表达。②开发和更新微生物的研究手段和方法。微生物-宿主互作是肠道微生态这个复杂系统研究的关键，而精准干预是我们研究微生物-宿主互作的目标。但现有的微生物分析手段和研究方法仍是限制该学科领域发展的主要原因，是科学家亟待解决的瓶颈问题，当前有关畜禽肠道微生物的研究多数处于大数据关联性分析阶段，而基于因果推理的微生物互作及肠道微生物的精准干预只有在人类疾病治疗中有相关报道，其中傅静远团队的基于双向孟德尔随机化分析了人类肠道菌群、短链脂肪酸和代谢疾病间的因果关系[68]，刘洋彧团队利用结构方程模拟对肠道菌群驱动物种进行探索[69]，而有学者将更高级别的反事实诊断算法尝试应用于人类疾病诊断中[70]。但类似的研究方法在畜禽肠道微生物的研究中鲜见报道，基于大数据的关联性分析仍是目前研究的主流方向，同时也是微生物研究由关联分析迈向因果推理的基石，只有这样才能将关联层面的研究真正转接到因果验证中，使畜禽肠道微生物的研究迈出一大步。③肠道微生物移植的可行性分析。并非所有肠道微生物移植都能够达到预期的效果，原因是忽略了微生物的功能冗余性，微生物生物学的功能冗余性直接影响其韧性（即生态恢复力），宿主原肠道微生物功能冗余性强，则意味着外来物种很难定植，此时肠道微生物移植失败的可能性增加，因此有必要开发一种算法计算每个样本的功能冗余性，样本功能冗余性与瘤胃微生物供体组相似度越高则认为一般的微生态疗法比如瘤胃液移植无法成功。未来的研究应该积极从微生物生态网络中寻找关键菌群，通过调控这些关键菌群的丰度实现对整个微生态系统的精准控制。