胎盘部位滋养细胞肿瘤的发病机制、诊断及治疗研究进展

夏政怡，朱巧英

南京医科大学附属妇产医院 南京市妇幼保健院妇科，南京210004

胎盘部位滋养细胞肿瘤（PSTT）是一种罕见的起源于胎盘种植部位的妊娠滋养细胞肿瘤（GTN），占GTN 的1%～2%，发生率约为1/10 万次妊娠［1］。据我国多中心统计报道，PSTT 常发生于生育期，其发病平均年龄为31.8岁，88%的患者年龄在40岁以下。前次妊娠大多数是足月妊娠或早产（62%），其次为人工流产（20.4%）、自然流产（8.3%）、葡萄胎（7.4%）和不明原因（1.9%）。69.8%的患者发病时间距离前次妊娠间隔在1 a 之内，最长的间隔是33 a［2］。PSTT 发病机制尚不完全清楚，停经后不规则阴道流血是最常见的临床表现，病理学是诊断的金标准，子宫切除术是PSTT 首选的治疗方式，部分患者术后需行辅助性化疗，若不伴有转移病灶，大多数患者预后良好。现就PSTT的发病机制、诊断及治疗研究进展情况综述如下。

1 PSTT的发病机制

PSTT 起源于胎盘种植部位的中间滋养层细胞。当机体处于妊娠状态时，这类滋养细胞可表现出类似于肿瘤细胞的组织学特性，浸润于子宫内膜、子宫肌层的内1/3、滋养层岛、胎盘隔膜和胎盘部位的螺旋动脉［3］。正常情况下，这种生物学特性受到严格的调控，若良好的侵袭过程受到破坏，就可能导致PSTT 的发生，但具体分子机制尚不完全清楚。CHANG 等［4］发现，胎盘特异性蛋白8（PLAC8）可通过增强Cdc42 和Rac1 的活性诱导迁移滋养层细胞前缘丝状伪足的形成，进而促进种植部位的间质型中间滋养层细胞的迁移和侵袭。FENG 等［5］的最新研究表明，与正常妊娠胎盘相比，PSTT 组织中PLAC8 表达量明显增加，并认为PLAC8 可能通过自噬机制促进滋养细胞的增殖从而介导PSTT的发生。

PSTT 的发生和转移与其血管化程度高密切相关。一项2020年的研究［6］发现，早期生长应答因子1（EGR1）在PSTT 的癌相关成纤维细胞（CAF）中高表达，长链非编码RNA lnc003875可上调EGR1的表达水平，后者过表达可促进CAF 中血管生成素1 的分泌，并改善人脐静脉内皮细胞的血管形成能力。此外，基质金属蛋白酶13的高表达和上皮细胞钙粘附蛋白的低表达或表达缺失，也可促进PSTT 的发生发展［7］。

近年来，免疫系统尤其B7 分子家族在PSTT 中的作用引起了人们的广泛关注，程序性死亡配体1（PD-L1）及其受体PD-1是被研究最多的免疫检查点蛋白［8］。PD-1 通常表达在肿瘤浸润性淋巴细胞（主要是CD4+T 细胞）、B 淋巴细胞、自然杀伤细胞和巨噬细胞表面［8］，PD-L1 和PD-1 通过结合到活化的T细胞上，产生抑制其活化的信号，进而抑制它抗肿瘤的免疫功能，在维持机体免疫耐受的同时促进肿瘤细胞逃避免疫监视［8-9］。ZONG 等［10］在33 例PSTT 样本中均检测到PD-L1 高表达，然而随着人们对中间滋养层细胞认识的加深，另外一个研究［11］发现PD-L1 主要表达在合体滋养层细胞表面，而在中间滋养层细胞中相对低表达，并提出中间滋养层细胞主要是通过上调HLA-G 的表达逃避免疫系统的监视。

2 PSTT的诊断方法

由于PSTT的临床表现不典型且缺乏特异性，临床诊断相对困难。通过刮宫将组织物送病检，可明确PSTT的诊断，但临床上绝大多数病例在行全子宫切除术后才能最终确诊。除了作为金标准的病理检查外，我们还可结合血清学、影像学、免疫组化等检查对患者进行综合诊断。

2.1 临床表现 PSTT 最常见的症状是停经后不规则阴道流血，少数患者因转移至肺、中枢神经系统、腰椎出现咳嗽、咯血、头痛及腰痛等症状。肺部转移灶导致肺动静脉畸形诱发自发性气胸的罕见病例也有报道过［12］。当肿瘤组织浸润深度超过肌层并穿透浆膜层时可并发子宫穿孔，表现为突发剧烈的下腹痛［1］。极少数患者可并发肝结节性再生、红细胞增多症及肾病综合征等，目前具体机制尚未明确［13-15］。van der LELY 等［14］通过免疫荧光技术在PSTT 确诊数年前诊断为肾病综合征且伴有狼疮样症状患者肾小球内皮下间隙检测到抗体IgM 呈阳性，并认为这些自身免疫性疾病可能是隐匿性癌症的早期表现。与其他GTN 类似，血行转移是PSTT 常见的转移途径［1］。据统计，65.7%的患者病灶局限在宫内，28.7%的患者出现肺部转移，1.9%的患者可出现除肺以外的远处转移，罕见部位如胰腺、肾脏、乳腺等也可累及［2］。

2.2 病理学检查 病理学是诊断PSTT 的金标准。肉眼观肿瘤呈黄色、质软的结节状或息肉样组织，大小1～10 cm（平均5 cm）［16-17］。镜下常可见呈片状、巢状或均匀成排的肿瘤细胞浸润至子宫肌层，纤维蛋白沉积并取代血管壁［16］。细胞核深染，核膜不规则，胞质致密，嗜酸性到两亲性不等，大多数细胞核分裂数低，缺乏绒毛结构，半数可累及子宫深肌层，部分患者因累及血管还可见到大面积的出血和坏死［2，17］。

2.3 血清学检查 PSTT 的形成未涉及合体滋养细胞的参与，其表达的血清人绒毛膜促性腺激素（HCG）水平较其他妊娠滋养细胞疾病低，85.3%的患者仅表现为轻度升高（通常＜1 000 IU/L），血清学检测可能呈阴性［2］。血清HCG 不能准确反映PSTT的肿瘤负荷，不作为评估预后的指标。伴有肺转移者，可能会出现高水平HCG，易误诊为绒毛膜癌［18］。血清人胎盘泌乳素（HPL）一般表现为轻度升高。

2.4 影像学检查

2.4.1 超声 彩色多普勒超声可以评估病灶的位置、大小、囊实性、肌层浸润深度及肿瘤的血供情况等，是PSTT 最初步的影像学检查手段。PSTT 患者血管的多普勒波形分析通常表现为高流速和低阻抗。超声表现为以下三种征象：Ⅰ型，宫腔内见不均质的实性肿块，血管化程度轻度至中度不等；Ⅱ型，子宫肌层见不均质的实性肿块，血管化程度轻度至高度不等；Ⅲ型，子宫肌层囊性病变，伴高度血管化（腔隙型病变）［18］。

2.4.2 电子计算机断层扫描（CT）、正电子发射计算机断层显像（PET）和核磁共振成像（MRI） CT 的优势在于除了能进一步评估肿瘤的位置、大小及浸润深度等外，对临床分期、转移病灶和疾病复发的评估也有重要作用。MANGILI 等［19］认为，虽然［18F］FDG PET 在GTN 的诊断和随访中存在争议，但因其能早期识别活跃的肿瘤部位，在精准定位可切除的转移病灶和评估疾病复发与化疗反应性方面有明显优势，建议PSTT 患者行［18F］FDG PET/CT 检查。相比超声和CT，MRI 能更精准的定位子宫病灶，明确肌层浸润深度，对评估盆腔子宫外转移和盆腔淋巴结的累及有良好优势，使子宫病变切除术的保守治疗成为可能。相比正常的子宫肌层，肿块常表现为T1加权上等信号，T2加权上等信号至略高信号［16］。

2.5 免疫组化检查 PSTT 病理标本免疫组化检测通常表现为HPL、表皮生长因子受体、血管内皮生长因子强阳性，细胞角蛋白弥漫阳性，而HCG 仅为弱阳性或局灶阳性，人表皮受体2、白细胞分化抗原117、P63阴性［16，20］。Ki-67是一种反映肿瘤细胞增殖活性的核抗原，在PSTT 中为8%～20%；相比之下，胎盘部位超常反应作为与PSTT 具有相同起源的良性瘤样病变，Ki-67通常是阴性，而绒毛膜癌中Ki-67指数常＞50%［21］。

3 PSTT的治疗方法

PSTT 对化疗的敏感性低，手术切除子宫是目前最主要的治疗手段，伴有转移病灶者术后应结合辅助性化疗。近年来，保留生育能力的治疗和免疫疗法成为部分患者可供选择的治疗方案。临床工作中医生应综合患者的既往病史和检验检查结果，制定个体化的治疗方案。

3.1 手术治疗

3.1.1 子宫切除术 相比其他GTN，PSTT 对化疗的敏感性相对较低，临床上一般选择手术作为PSTT主要的治疗方式。有学者通过回顾性分析提出，对于FIGO Ⅰ期中的低危患者，手术可作为一线治疗方式，且术后无需联合化疗治疗［2］。对于无生育要求的PSTT患者，子宫切除术是首选的治疗方式。韩国的一项最新研究表明，单纯子宫切除术对于Ⅰ期患者的治疗是有效的［22］。PSTT 可通过淋巴结转移，转移率较高（约5.9%），腹膜后淋巴结尤其是腹主动脉旁淋巴结是淋巴转移最常见的部位［23］。有学者建议将前哨淋巴结活检术作为PSTT的手术步骤之一，以明确淋巴结侵犯情况，并排除不必要的系统性淋巴结清扫术［24］。GADDUCCI 等［16］同样认为若伴有深肌层浸润或肉眼可见的结节，建议行淋巴结清扫术。考虑到卵巢转移在PSTT中发生率低，目前普遍认为除非患者有卵巢癌家族病史或绝经后，对于无明确卵巢转移者建议在行子宫切除术时保留卵巢［25］。少部分并发肾病综合征的PSTT患者，其蛋白尿、低蛋白血症、水肿等症状在行子宫切除术后可完全消失［14］。

3.1.2 保留生育能力的治疗方法 SHEN 等［26］认为，对于强烈希望保留生育能力、年龄＜35 岁的患者，若大体病理未显示子宫明显增大、子宫内弥漫性浸润或弥漫多灶性病变，最终病理未提示不良预后因素，且对保守治疗和化疗反应良好者，保留生育能力的治疗是可行的。子宫病灶切除术是常见的保守治疗方式，主要过程是切除有游离肌层边缘的肿瘤，后续再重建子宫壁。在行局部病灶切除术之前，必须通过MRI 等影像学检查明确病灶浸润深度及侵袭范围，以确保保守治疗可完全清除病灶。ZHAO等［2］研究了23 例（Ⅰ期15 例、Ⅲ期8 例，低危19 例、高危4例）保守治疗的患者，包括行子宫病灶切除术10 例、诊断性刮宫术11 例、单纯切除肺部转移灶2例，后期随访发现有7例患者成功妊娠。

3.2 药物治疗

3.2.1 化疗治疗 对伴有转移性病灶的FIGOⅡ～Ⅳ患者，通常建议在子宫切除术后联合化疗治疗。ALEXANDER 等［27］建议铂/依托泊苷联合化疗方案［如依托泊苷+甲氨蝶呤+放线菌素D/依托泊苷+ 顺铂（EMA/EP）或紫杉醇+ 顺铂/紫杉醇+ 依托泊苷（TP/TE）］应考虑用于FIGO Ⅱ～Ⅳ期和有高危病理特征的FIGO Ⅰ期患者，如前次妊娠至PSTT确诊时间间隔＞2 年、子宫深肌层浸润、核分裂象＞5/10 HPFs 或肿瘤坏死。FENG 等［28］认为，Ⅰ期患者除上述高危病理特征外，若Ki-67 指数＞50%术后也应行辅助化疗。另外FROELING 等［29］发现，通过增加以铂为基础的化疗药的频次和剂量，前次妊娠至PSTT 确诊时间间隔＞2 a 的患者的中位总生存期可明显改善（2.6 avs.8.3 a）。然而也有研究［30］表明，Ⅰ期患者术后化疗的获益是不确定的，Ⅰ期患者仅手术和术后联合化疗的10 年总生存率分别为96.7%和79.1%（P=0.199）。除EMA/EP 和TP/TE外，依托泊苷+甲氨蝶呤+放线菌素D/环磷酰胺+长春新碱（EMA/CO）也是可供选择的一线化疗方案。有研究［31］认为，GTN 患者行甲氨蝶呤/亚叶酸或EMA/CO 化疗方案后罹患二次恶性肿瘤的总体风险率和正常人相比虽未明显增加，但发现应用EMA/CO 后罹患白血病的风险增加。ZHAO 等［2］发现，3例患者分别在行6、15、26个化疗周期后诊断为急性髓系白血病，他们都接受过至少5 个周期的EMA/CO治疗并考虑和化疗后骨髓抑制有关。

3.2.2 免疫治疗 予单药或联合用药化疗后，大多数GTN 患者有效缓解率为65%～95%，但仍有5%的患者因产生耐药反应而死亡［32］。近年来，PD-1/PD-L1 抑制剂靶向疗法成为耐药性或难治性PSTT一种新的治疗策略。GHORANI 等［33］曾报道过1 例在化疗过程中出现脑转移的PSTT案例，子宫病变组织经免疫组化检测显示PD-L1 表达超过90%，并存在淋巴细胞的侵犯，治疗相关的神经病变使患者无法耐受进一步化疗治疗，后改用帕博利珠单抗免疫疗法，在完成5个周期的巩固治疗后，病理学证实该患者仅有残留的子宫坏死组织，治疗后随访15个月患者预后良好，证实PD-1/PD-L1抑制剂可作为化疗耐药PSTT患者的一种替代疗法，然而该研究组同时提出，持续的抗滋养层免疫功能治疗也可能会导致永久性的生育力受损。CHOI 等［32］也曾报道过1 例手术联合13 次EMA/CO 和7 次EMA/EP 治疗后出现腹腔内脓肿和骨髓抑制的Ⅳ期PSTT 患者，予13个周期的pembrolizumab治疗后达到临床完全缓解。

综上所述，PSTT 的发生涉及到多种分子免疫学机制，近年发现可能与PLAC8 介导的自噬机制、高血管化程度和PD-L1高表达有关。停经后不规则阴道流血是最常见的症状，部分患者因转移灶继发咳嗽咯血、头痛或腰痛等，少数可并发肝结节性再生、红细胞增多症及肾病综合征等。在血清HCG 和影像学检查的基础上，结合金标准病理学综合诊断PSTT。PSTT对化疗的敏感性低，手术切除子宫是其首选的治疗方式；对于FIGO Ⅱ～Ⅳ期和伴有高危病理特征的Ⅰ期患者，术后建议辅助化疗治疗。年龄＜35 岁、子宫无明显增大、宫内无弥漫性浸润或弥漫多灶性病变、最终病理未提示不良预后因素且对保守治疗和化疗反应良好者，保留生育能力的治疗是可行的；难治性PSTT 及发生化疗药物耐药者，pembrolizumab 是可供选择的治疗方案。大多数PSTT 患者确诊时处于FIGO Ⅰ期，存活率在90%以上；高达1/3 的患者确诊时存在转移性病灶，治愈率相对低得多（50%～60%）［27］。有研究［2］表明，PSTT患者生存率和复发率与FIGO 分期、PSTT 确诊至前次妊娠的间隔时间、预后评分、病灶坏死有关，而与HCG 水平、子宫大小、病灶最大直径、化疗周期数无显著关系。多项研究表明，FIGO 分期中Ⅳ期是独立的预后影响因素［2，29］。PSTT 的发生机制尚不完全清楚，仍需进一步探索和研究以提高诊治水平；pembrolizumab 为化疗耐药或难治性PSTT 患者提供了新的治疗思路，未来仍需要更大规模的队列研究以改善患者的预后。