聚癸二酸甘油酯支架在生物医学工程领域中应用的研究进展

李颖，金振伟 ，刘腾，张葛，杨晓英，马迎春

1 山东第一医科大学（山东省医学科学院）研究生部，济南 250117；2 山东第一医科大学第一附属医院（山东省千佛山医院）妇科；3 潍坊医学院临床医学院

组织工程是一门以细胞生物学和材料科学相结合的新兴学科。组织工程的核心是建立细胞或生物活性分子与生物材料的三维空间复合体，通过该复合体促进组织修复或再生［1］。组织工程的三要素包括支架材料、种子细胞和生物活性分子。理想的支架材料应具备以下条件［2］：①具有组织适配的机械弹性，能够在不压迫周围环境的同时，维持和恢复软组织的各种变形；②能够促进细胞增殖、黏附、迁移、浸润等，为组织修复提供平台；③具有良好的表面降解特性，在降解过程中仍保持支架的完整性，并且对周围组织无明显的炎症刺激；④最小的免疫原性。聚癸二酸甘油酯（PGS）是一种由甘油和癸二酸缩聚而成的人工合成高分子材料［3］，因其具有弹性、生物降解性以及生物相容性等优良特性，成为近年来生物医学工程领域研究的热点材料。目前，PGS 支架已被美国FDA批准用于医疗用途［4］，如软组织修复、骨损伤修复、药物输送等。本文结合文献就PGS 支架在生物医学工程领域中应用的研究进展作一综述。

1 PGS支架特性

1.1 弹性 良好的生物医学工程支架须具有与组织器官相匹配的弹性模量，从而允许支架在人体动态环境中支撑和修复软组织，并且不会产生明显的机械刺激作用。有研究报道，在机械循环压缩状态下，PGS支架在干湿环境中均表现出优异的抗疲劳性能，即对机械压力具有显著回弹能力，即使经过1 000次机械循环后，支架结构仍能恢复至初始的几何形状，这可能与其共价交联的三维卷曲网络结构中羟基的交联和氢键的相互作用有关［3］。SENCADAS等［5］研究发现，即使经过 56 d 降解测试，PGS 支架仍然能够保持原有的几何形状和力学性能。此外，生物医学工程领域还能通过不同固化条件和结构来调节支架的性能，生产出具有与组织相匹配的一定弹性范围的PGS材料［6］。

1.2 生物降解性 具备生物降解特性的支架在植入后一段时间内可充分发挥机械性支撑作用，之后支架缓慢降解，经新陈代谢后被吸收或排出体外［7］，无需再次施行外科手术将其移出。因此，具备生物降解特性的支架是最理想的生物医学支架。WANG等［3］研究发现，不同于其他生物可降解材料降解后期快速失重，PGS具有表面降解特性，这一特性使其在降解过程中依然保持支架的完整性，对于组织植入物、药物输送装置和体内传感器的稳定性具有重要作用。文献报道，PGS 完全降解时间为 58～60 d［8-9］。有研究报道，在体外培养基中PGS 支架前7 天可降解20%，随后降解速率逐渐降低［4］，而降解至第28天时 PGS 支架质量损失 19.1%～52.3%［10］。另外，有研究还发现通过控制孔隙参数和PGS 涂覆量，能够调节支架的降解速率，从而实现支架的多级降解速率和控释速率［11］。

1.3 生物相容性 生物相容性是医用材料支架研发过程中优先考虑的特性，以求达到支架在生物体内安全无毒害，同时促进组织功能恢复的需求。PGS 支架自问世以来，在体内外研究中均展现出了良好的生物相容性，直接表现为稳定的细胞增殖能力。与胶原、聚乳酸-羟基乙酸共聚物（PLGA）等运载支架相比，在PGS 支架上培养的细胞增殖能力最强［12］。不仅如此，有研究还证实PGS 支架在植入和降解过程中对组织的炎症反应极低。SUNDBACK等［9］研究表明，PGS 与 PLGA 支架在降解早期对组织的反应基本相似，但降解后期PLGA 可出现快速减重且炎症反应激增，而PGS 支架表现出对组织炎症反应持续降低的趋势。

2 PGS支架在生物医学领域中的应用

PGS最初以甘油和癸二酸为单体通过熔融缩聚制得［3］。近年来，有研究基于其良好的特性，通过优化改性制备具有功能和特性更加丰富的PGS复合材料［13-14］，如通过溶剂浇铸/颗粒浸出法制备出多孔PGS 膜、通过静电纺丝法获得了与天然纤维细胞外基质相似的纤维形态、在水凝胶中加入PGS 构建了立体三维网络结构以及通过冷冻干燥法构建了高度互联的多孔支架等。这些PGS复合支架在软组织修复、骨损伤修复、药物输送以及预防组织粘连等方面表现出了广阔的应用价值。

2.1 软组织修复 PGS 最先作为一种坚韧的可生物降解的弹性体被提出。机体的重要器官柔软、富有弹性且代谢率高，若弹性支架具有与之相匹配的力学性能和传质速率，便可提供良好的微环境，从而促进组织结构的发展［3］。基于上述PGS 支架的良好性能，经过漫长岁月探索，大量研究开始集中于挖掘PGS 在软组织修复和重建等方面的潜力，包括心脏组织工程、血管重建、神经修复及皮肤再生等四个领域。

2.1.1 心脏组织工程 心肌梗死、心力衰竭等心血管疾病能够造成心肌细胞不可逆性损伤，严重威胁人类健康。基于人工合成的高分子材料在心脏组织工程中的应用已被广泛研究，旨在研发细胞支架结构以诱导心脏组织修复。目前，心脏组织工程支架的主要制备方法是静电纺丝法，其生产出的纤维垫表现出与天然纤维基质相似的高比表面积和高孔隙率。PGS 预聚体可以熔融或溶解于多种溶剂中，生产加工简便，且具有良好的综合性能，故PGS被广泛用于心脏组织工程的研究。RAI等［15］研究设计出了一种PGS基质，并将其应用于心脏补片，该补片可以将健康的心肌细胞输送到受损的梗死心肌，还可以为梗死的心室提供机械支持。PARK 等［16］将 PGS 多层支架与心肌细胞结合，构建出了具有收缩功能的心脏组织工程支架。REKABGARDAN 等［17］则设计了一种由PGS 和聚氨酯（PU）组成的新型双层支架（一层是电纺纯PU 层，另一层是电纺PGS/PU 层），并证实双层PGS/PU-PU 纤维支架具有促进间充质干细胞分化的潜力。FLAIG 等［18］观察到种植在聚乳酸（PLA）/PGS 复合支架上的心肌细胞与天然组织具有相似的形态，可诱导心脏新生血管形成，且未出现明显的炎症反应和异物巨细胞反应。上述研究表明，PGS 支架能够为心肌修复和心脏构建输送细胞并提供机械支持，为组织工程用于心血管疾病治疗提供了新的思路。

2.1.2 血管重建 血管移植是治疗血管闭塞的有效方法。组织工程学致力于改进原位血管移植物设计，以达到支架降解与组织再生相匹配的目的。PGS 因具有良好的生物相容性和抗凝血性能，可用于研究内皮细胞和其他细胞在复杂血管组织修复再生中的作用。JIANG 等［19］制备了一种负载干细胞的PGS 血管支架，并证实这一支架能够为胚胎干细胞（ESCs）分化以及促进ESCs 来源的血管前体细胞向内皮细胞分化提供诱导底物；在伤口愈合的小鼠模型中，该支架中的内皮细胞能够直接促进损伤部位的血运重建和血液灌流。经过氧等离子体改性的PGS/PLA 复合支架的力学性能与天然血管相似，并可促进静脉内皮细胞增殖和黏附。BELLANI 等［20］基于PGS/聚乙烯醇电纺支架制备了形状可定制（管状、Y 形毛细管）、直径可控的可缝合管状支架，并将其整合到宿主血管中，为组织构建体提供即时血流。此外，通过激光飞秒烧蚀的方法在支架管壁上加工直径约为100µm的孔道网络，并将成骨细胞和内皮细胞共同种植于支架上构建了成骨细胞模型。SAMOURIDES 等［10］研究认为，PGS 支架的多孔结构为细胞附着提供了可行性，并发现支架负载细胞的代谢活性随着时间的推移而增加；进一步通过鸡胚绒毛尿囊膜试验证实，PGS 支架具有促进组织快速生长和多孔支架内新血管形成的作用。FU 等［21］研究证实，PGS 多孔人工血管在体内降解后可转化为自体血管管道，并发现PGS 及其衍生物在植入大鼠颈总动脉模型第4～12 周的时间窗口内血管管道更靠近动脉。进一步研究证实，在大鼠腹主动脉和颈动脉中聚己内酯（PCL）/PGS 多孔血管移植物具有良好的动脉循环性能［22］。PGS因可诱导血管内皮细胞分化、促进损伤区域血管重建以及具有与天然血管相似的力学性能，被认为是一种适合血管组织工程的候选材料，而且这种促进血管重建的作用被认为可用于机体各种组织和器官。

2.1.3 神经修复 周围神经损伤常造成神经支配区域的感觉和运动障碍，严重影响患者生活质量。临床上多采用自体或异体神经移植来修复局部神经缺损，但对于大段或多发神经损伤，疗效堪忧。PGS支架因具有良好的三维空间结构，有利于神经元和神经胶质细胞附着和迁移，又因具有良好的生物相容性和生物降解性，能够最大限度地避免对新生神经的压迫和炎症刺激，而被广泛用于神经组织工程领域的研究。APSITE 等［23］制备了一种基于 PGS 的纤维双层支架（单轴排列的PCL-PGS 和随机排列的甲基丙烯酸化透明质酸），并发现其在水溶液中浸泡后立即形成管状结构，经过4周的降解后，该支架仍能呈现出稳定的自折叠涡卷状结构，同时神经细胞在该支架中培养7 d 后表现出较高的增殖和黏附能力。SINGH等［24］研究了甲基丙烯酸化PGS支架在小鼠神经再生中的作用，证实这一支架能够促进轴突再生和定向生长，且并不增加神经病理性疼痛等不良反应。因此，PGS 支架不仅可为神经修复提供良好的机械支持，还能促进神经轴突再生和神经通路重建，是一种应用前景广阔的神经组织工程材料。

2.1.4 皮肤再生 皮肤是人体最大的器官。严重的皮肤创伤或缺失，可导致体液丢失过多，将会面临休克、创面或全身感染等严重并发症。组织工程皮肤替代物和先进的生物材料伤口敷料在治疗各种皮肤缺损方面显示出了巨大优势。PGS因具有良好的生物相容性，能够避免移植后免疫排斥反应。另外，PGS具有适当的亲水界面，可促进细胞增殖和黏附；最重要的是PGS 具有可生物降解的性能，能够与天然皮肤结构融合，从而保证后续新生皮肤的水分、养分传输。KEIROUZ 等［25］基于 PGS 研发了一种疏水性和亲水性可调控的电纺垫，并发现在该纤维电纺垫上成纤维细胞增殖和黏附能力逐渐增强。ZHAO等［26］则基于PGS研发了一种可注射的水凝胶黏合剂用于治疗多重耐药细菌感染的全层皮肤创面，结果发现该凝胶合剂不仅具有快速的形状适应能力，能够迅速促进伤口愈合，还具有对创面止血和消炎作用。因此，PGS 不仅可为皮肤创面愈合和皮肤再生提供良好的平台，还能用于预防皮肤创面感染研究，在皮肤组织工程领域中具有较高的应用价值。

2.2 骨损伤修复 虽然骨骼具有一定的自我修复能力，但大段骨缺损一般无法自我修复，通常依靠生物材料来辅助修复。PGS支架具备良好的生物降解特性及与骨组织相似的疏松多孔结构，被广泛用于骨缺损修复的研究。LIU 等［27］将快速降解的 PGS 与缓慢降解的PCL共混获得了一种新型生物降解弹性体，并证实该弹性体具有多孔微结构，负载的种子细胞能够在该弹性体上黏附并增殖。LIANG 等［28］制备了携带血管内皮生长因子模拟肽的PGS仿骨多孔支架，该仿骨多孔支架具有促进细胞渗透和组织血管化的能力。此外，PGS 还被用于软骨组织的再生修复。XUAN 等［29］制备了聚（1，3-丙二醇甘油酯）/PGS/生物活性核蛋白（KGN）三元支架，PGS 良好的弹性为该三元支架提供了形状记忆能力，而KGN 在无需外源性生长因子和种子细胞的前提下即能够有效地促进BMSCs 体外成软骨分化和体内软骨再生。有研究报道，同轴PGS-KGN/PCL 纳米纤维具有可控且持久的 KGN 释放能力［30］。总之，PGS 为骨缺损修复提供了多孔微结构并能促进细胞增殖和生长因子释放，是一种良好的骨与软骨再生候选材料。

2.3 药物输送 理想的可控释药物输送系统能够以预定的速度和周期，将适量的药物输送至机体病变区域，而且不会影响机体正常组织。PGS 支架在动态机械环境中具有良好的弹性、稳定的表面降解特性以及3D分层多孔网络结构，使其在生物体内的质量交换和细胞间通信成为可能。药物输送系统最常用于伤口愈合领域。SHIRAZAKI 等［31］采用静电纺丝法制备了新型环丙沙星缓释明胶/PGS膜，这一复合生物膜能够以适当的速率输送抗生素，从而防治皮肤伤口感染，有望成为一种可降解的创面敷料膜。此外，PGS支架还可用于治疗牙周病、肿瘤或眼部疾病，药物与PGS 复合材料支架的吸附机制主要与支架结构界面氢键的形成有关。TIRGAR 等［32］研究发现，甲硝唑在PGS-U/纳米生物复合材料中的释放规律符合菲克定律中的分子扩散过程，这种纳米复合材料类似于负载抗生素的软组织，在口腔疾病防治中具有潜在的应用价值。LOUAGE等［33］将紫杉醇和氟苯达唑两种抗肿瘤药物包裹在PGS 颗粒中，该颗粒可实现化疗药物的定点适量释放，能够显著降低肿瘤细胞的存活率，并极大地减少化疗药物对机体的毒副作用。CHEGINI 等［34］采用去溶剂化法制备了负载舒尼替尼的PGS/明胶纳米粒子，这一纳米粒子具有良好的生物相容性和释药能力，能够用于治疗糖尿病视网膜病变。因此，负载各种药物的PGS生物膜或纳米粒子是一种稳定可控的药物释放系统，具有广阔的应用前景。

2.4 预防组织粘连 组织粘连是术后常见的并发症之一，对其防治一直是临床上的难点。PGS 作为一种生物降解高分子材料在预防术后组织粘连方面具有明显优势：①PGS 良好的弹性可在人体动态环境中通过物理屏障作用隔离创面，预防粘连发生，并且不会对组织产生明显的机械刺激；②PGS 支架的3D 分层多孔微结构使其成为良好的载体，可以促进细胞增殖，修复受损创面；③PGS支架在充分发挥功能后能够自我降解，并且其降解产物对机体无明显炎症刺激。

术后腹膜粘连可引起慢性腹痛、女性不孕甚至肠梗阻等并发症，严重影响患者生活质量。目前，预防术后腹膜粘连通常采用固体屏障、水凝胶膜，但二者均存在降解性差、效果不稳定及难以操控等缺陷。PRYOR 等［8］研究证实，PGS 膜可明显降低术后腹膜粘连的发生率，在PGS 膜植入动物体内第8 周时已大部分被吸收。宫腔粘连是妇科常见的子宫内膜损伤性疾病，中重度宫腔粘连即使经过手术治疗，术后粘连复发率仍为20%～62.5%［35］。宫内节育器、球囊、透明质酸钠等是目前临床上常用的物理屏障材料，但存在感染、压迫内膜、留置时间较短等缺陷。XIAO 等［12］构建了一种负载骨髓间充质干细胞的PGS 支架，该支架具有预防宫腔粘连并促进内膜修复的作用。因此，PGS 支架在预防组织粘连方面亦具有广阔的应用前景。

综上所述，PGS支架具有良好的机械弹性、独特的表面生物降解性和广泛的生物相容性等特性，在软组织修复、骨组织再生、药物输送及预防组织粘连等方面具有广泛的应用前景，是组织工程学的理想候选材料。然而，PGS支架真正步入临床实践之前，其组织适配能力、生物降解速率、支架运载能力及是否存在感染等不良反应需要进行精准评估，从而为其在组织工程与再生医学方面的临床应用开辟新的篇章。