基于“急性虚证”探讨益气活血方治疗急性脑血管病疗效机制

李 菲，方邦江，姜 超,3，徐中菊

(1.陕西中医药大学，陕西 咸阳 712046；2.上海中医药大学附属龙华医院，上海 200032；3.西安医学院第二附属医院 陕西省脑疾病防治重点实验室，陕西 西安 710038；4.上海市光华中西医结合医院，上海 200052)

急性脑血管病(Acute cerebrovascular disease，ACD)已成为影响人类健康的重大疾病，具有高复发率、高致残率、高病死率等特点[1]。ACD不仅愈后极差，且并发症繁多，给患者家庭带来沉重负担，目前对于急性脑血管病并无有效的根治方法[2]。方邦江系“岐黄学者”“长江学者”、上海中医药大学博士生导师，长期从事于中西医结合方法治疗ACD的研究。方邦江师承已故国医大师朱良春的学术思想，创造性的提出中医“急性虚证”的特色学术理念。在中医“急性虚证”学术理论的指导下，创立益气活血方并运用其针对性防治ACD。清代王清任在《医林改错》中创立的补阳还五汤是临床运用益气活血法治疗脑血管病气虚血瘀证的经典名方[3]，自拟的益气活血方是在补阳还五汤的基础上化裁而成，加丹参、鸡血藤、桂枝三味药，活血化瘀。与补阳还五汤相比，益气活血方的活血化瘀，补气养血功效更强。基于国医大师张学文的学术思想融入中医“急性虚证”学术理念，并认为丹参配黄芪，可益气救急，增强黄芪补气升阳的功效，是补气活血法的充分体现；丹参配桂枝，可行血通阳，二者共同发挥活血化瘀功效[4]；鸡血藤是补血活血的佳品，与桂枝同用相辅相成。结合前期研究结果，益气活血方的临床应用具有积极效果。现基于中医“急性虚证”理念，针对益气活血方防治ACD作以探讨。

1 “急性虚证”病机学说的理论渊源

基于长期的文献学习和临床实践，方邦江从起源、病因病机、治疗原则等多重角度创新性的提出中医“急性虚证”理论。虚证是指人体处于正气虚弱的病理状态。其病因大多与先天禀赋不足、后天补益不佳、疾病迁延日久不愈有关，虚证大多为慢性。中医“急性虚证”与之不同，大多指机体突感外邪侵袭，包括六淫、疫毒、失血、失液等各种病理因素导致人体正气迅速衰竭的病理状态，人体气血、津液、阴阳迅速耗伤，脏腑功能迅速衰竭，甚至造成死亡，是临床危急重症中最严重的病理状态[5]。

方邦江认为“急则治其标，缓则治其本”的治疗原则应根据情况灵活应变，并提出“治急者亦可治其本”的治疗策略。急证病因虽为各种外感实邪侵入人体，但外感实邪侵入人体后正气迅速衰微，气血津液急剧衰竭，最终导致病情加重[6]。可见，正气亏虚是临床各种急危重症的根本病机。“急性虚证”可见于多种疾病的发生、发展过程，具有急、危、重三大特点[7]，但是“急性虚证”所表现的急性虚损状态在既往文献中未明确记载。

中医“急性虚证”理论概念应用广泛，如由感染失控所引起的脓毒血症早期、休克、猝死、外感热病、急性左心衰、急性出血、中暑、崩漏、暴泻以及各种脑血管病等[8]。张畔等[9]认为，在多脏器功能障碍综合征诱发免疫失衡的治疗中，“急性虚证”理论的指导尤为重要。合理的扶正祛邪，有助于促炎和抗炎反应平衡，从而有效防治多脏器功能障碍综合征。杨文明从急性虚证角度论治吉兰-巴雷综合征，积极运用大补脾肾之法治疗疾病急性期，取得了显著疗效[10]。方邦江等[11]在“急性虚证”理论的指导下防治新型冠状病毒肺炎，倡导“全程补虚”，采用中西医结合疗法治疗新型冠状病毒肺炎，取得了较好疗效。以上研究从不同角度分别印证了“急性虚证”理论防治疾病的科学性。在此基础上，方邦江秉承前人学术思想，科学系统的阐述了“急性虚证”理论在中医危重症领域的内涵，为客观、科学的采用中医方法治疗临床急危重症提供思路。

2 ACD与中医“急性虚证”

脑血管病属于中医“眩晕”“中风”范畴[12]。春秋战国时期《内经》记载了“中风”病名，同时提出“仆击偏枯”这一概念[13]。脑血管疾病属于临床常见病，大多发病较急。ACD分为缺血性脑血管病和出血性脑血管病，其中缺血性脑血管病占70%以上[14]。ACD大多起病急，变化快，病情危重，并发症多，病情易反复，其致残率、病死率极高，发病后通常会在短时间内迅速发展为气血阴阳俱损，脏腑功能衰竭的危重证候，属中医四大疑难证候之一，患者多见头晕头痛、口眼斜、半身不遂、肢体活动受限或猝然昏仆、不省人事，部分患者伴剧烈头痛、呕吐、神经功能障碍，严重者导致死亡[15]。ACD发病急，病情发展较为迅速且预后不良，患者发病后往往出现免疫力低下，生活质量下降[16]。

汉代张仲景在《金匮要略》中指出中风发病急，变化快，病情危重。可见，古代所提“中风”与现代ACD颇有相似之处。《灵枢·刺节真邪》曰：“虚邪偏客与身半，其入深，内居荣卫，荣卫稍衰，则真气去，邪气独留，发为偏枯”，以“内虚邪中”立论[17]。《素问·调经论》云：“血之于气并走于上，使人大厥”，气血逆乱，阳气欲脱，导致五脏衰败之危症[18]。由此可以看出，ACD和“急性虚证”表现的急、危、重三个特点不谋而合。

在“急性虚证”常见证型中，气虚、气脱与“急性虚证”之间的联系尤为重要[3]。中医认为，气能行血，若正气持续耗损，气虚则血瘀，邪血相结，内扰神明。周迎春等[19]认为，“因虚致瘀”是ACD在急性期的重要病理基础。若津血失常，津液凝敛成痰，痰瘀互结致脑脉闭阻，故发为重病。方邦江认为，实邪突然侵入，致机体急剧衰微，气血阴阳俱虚，这正是“急性虚证”产生的关键[20]。ACD的突发恰逢机体正虚，风、火、痰、毒侵入机体诱发疾病，故可认为ACD属于“急性虚证”范畴，进一步印证了ACD“急性虚证”理论的可靠性。

3 基于“急性虚证”理论运用益气活血方防治ACD

中医“急性虚证”常见的致病因素繁多，包括气血、津液严重耗伤，甚则出现阴阳离决之势。起病急、变化快，气血津液大量耗损，机体迅速衰竭，病情危重，甚则死亡。肺为生气之主，肾为生气之根。若气生成不足或消耗太过，则导致气虚，甚则出现气机失调的病理状态。气为血之帅，血为气之母。气能行血，血能载气，气虚则无力运血，甚则导致血瘀[21]。在“急性虚证”的致病因素中，气虚与“急性虚证”的联系尤为紧密[5]。气不内守而失散,导致正气衰微，瘀血留滞。基于“急性虚证”之气虚病机，补益之法治疗疾病的思路尤为重要。益气则血行通畅，进而延缓“急性虚证”的病情发展。《素问·五常政大论》曰：“虚则补之”，即提出补益之法[22]。针对人体气血阴阳俱虚和脏腑功能衰竭，方邦江认为分而补益是“急性虚证”的重要治疗方法[5]。

ACD大多起病急，变化快，病情危重，反复多变，属于中医危重症领域中难治性疾病，其发病后短时间内迅速出现气血阴阳俱损、脏腑功能虚衰的证候。ACD“急性虚证”的主要病因病机为先实后虚，气血阴阳衰败导致阴阳离决之势以及阳气欲脱危候，故见半身不遂、口眼斜、不省人事、手撒肢冷、二便失禁等[8]。ACD多因外感实邪，脉络闭阻，痰瘀互结，气血衰微而致血液运行不畅，瘀血阻滞于脑窍诱发[23-24]。中医认为，ACD应主要以益气活血，疏通经络为治疗原则，在临床救治过程中应兼顾扶正固本。因此，在“急性虚证”理论指导下，提出运用益气活血法防治ACD的治则。

清代医家王清任创立的补阳还五汤是治疗脑血管病气虚血瘀证的代表方剂。大量随机对照试验证明，联合应用补阳还五汤的患者急性脑血管病的复发率、病死率降低，脑损伤的严重程度和不良事件发生率下降，患者预后较好且生活质量较高[25]。由此证明，补阳还五汤在ACD的防治方面具有较高的安全性和疗效。益气活血方是中医“急性虚证”理念中补益法的重要体现及中医“急性虚证”的理念拓展，“急性虚证”的理论指导与益气活血方的临床构建及其应用具有极为重要的关联性。益气活血方具有补阳还五汤的优点，益气活血、化瘀通络的功效较强，方中重用生黄芪为君药，大补脾胃之气以资化源，气旺则血行通畅；臣药以当归补血活血，配伍赤芍、川芎、桃仁、红花四味药协同当归以活血化瘀；地龙通经活络，周行全身。同时加丹参、鸡血藤、桂枝三味药，引药上行，温通经络，活血化瘀。国医大师张学文言：“丹参配黄芪，益气又救急”[4]。黄芪性温味甘，丹参性微寒味苦，二者配伍是补气活血法的重要体现，国医大师张学文以包含丹参的活血化瘀方治疗ACD，治疗效果较好；丹参配桂枝，行血可通阳，二者同用相得益彰；鸡血藤是补血活血的佳品，与桂枝同用相辅相成。全方配伍，诸药合用，既可攻补兼施，标本兼顾，又可益气活血，祛瘀通络，补气而不壅滞，活血而不伤正[24]。

研究发现，益气活血方对ACD的防治起至关重要的作用[26]。研究结果表明，类似于血液凝块、动脉粥样硬化斑块颗粒、脂肪等微栓子(MES)可以诱发神经功能缺损，且气虚血瘀型MES阳性患者脑部的血管结构和功能较差，MES堆积常引起血管梗塞导致脑血管病发作[27-28]。基于脑血管病诊治指南联合益气活血方治疗后，脑血管病患者颅内的MES显著下降，同时中风中医证候积分及中风生存质量量表评分均明显下降[24]。上述情况表明，益气活血方可以有效减少脑血管患者颅内MES，延缓疾病发展，改善临床症状，有效防治ACD。此外，动物实验证明，益气活血方预处理组小鼠的主动脉内膜增厚、脑组织结构紊乱等症状均缓解[29]。以上表明益气活血法可以激活MES外渗机制，改善血管内皮功能，恢复小鼠脑细胞活力和脑内环境稳定，减轻脑缺氧所致的皮质神经核固缩、水肿、液化和坏死。课题组前期研究已为“急性虚证”理论的益气活血方防治脑血管病的机制提供科学证据，且佐证了该理论的临床价值。

丝裂原活化蛋白激酶(MAPKs)信号通路参与细胞炎症、增殖和分化等[30]。研究证明，益气活血方可以干预调控MAPKs信号通路，减轻细胞炎症损伤程度和脑细胞损害[31]。细胞间黏附因子-1(ICAM-1)和血管细胞黏附因子(VCAM-1)均是介导黏附反应的重要黏附因子，益气活血方通过降低血清黏附因子ICAM-1、VCAM-1水平防治ACD[32]。血清超氧化物歧化酶(SOD)、丙二醛(MDA)是氧自由基所介导的应激产物，其含量与器官组织的再灌注损伤关系密切[33]。益气活血方可有效降低氧化应激产物MDA、SOD水平，减少缺血再灌注损伤发生率[34]。研究证明，益气活血方可以降低多种炎症因子表达，有效改善血清内皮素-1、血管生成素-1、白细胞介素-6、白细胞介素-1β的表达水平，恢复血管内皮细胞，改善脑部微循环，同时有效改善脑部炎症反应，降低氧化应激产物水平，达到治疗脑血管病气虚血瘀证的目的[35]。血清神经元特异性烯醇化酶(NSE)是一种酸性蛋白酶，可反映脑神经损伤程度，同时可作为ACD预后的评价指标[36]。研究发现，益气活血方联合西药可有效降低血清NSE水平，延缓疾病进展，达到防治ACD的目的[37]。在减缓细胞凋亡、促进血管生长方面，益气活血方起极其重要的作用。半胱氨酸蛋白酶-3(Caspase-3)是一种蛋白酶，激活Caspase-3会诱导细胞凋亡[38]。实验证明，益气活血方通过降低Caspase-3水平减少细胞凋亡，修复神经功能，益气活血方还可升高血清血管内皮生长因子、胎肝激酶-1水平，促进血管内皮因子生长和血管新生[39-40]。此外，课题组研究发现，益气活血方可改善急性缺血性中风患者血压水平及Barthel指数量表评分[41]。

4 小 结

方邦江基于多年临床经验提出中医“急性虚证”理论，并创新性的提出“治急者亦可治其本”的学术思想。ACD突然发病恰逢机体正虚之时，风、火、痰、毒侵入机体诱发疾病，故认为ACD可从中医“急性虚证”而治。同时，ACD和中医“急性虚证”所表现的急、危、重特点不谋而合。在中医“急性虚证”理论指导下，倡导急者亦可以治其本。选方用药方面，采取益气活血，疏经通络法防治ACD。现代研究表明，益气活血方多角度、多靶点、全方位的作用于脑组织，减少颅内MES数目，减轻炎症损害，修复受损细胞，增强血管内皮功能以及调节脑血管病患者血压等。益气活血方防治ACD是中医“急性虚证”学术理念的体现，为中医药治疗脑血管疾病提供了重要方向。然而，迄今为止，基于中医“急性虚证”理念，深入挖掘益气活血方防治ACD作用机制处于初级阶段，需进一步大规模、多中心临床研究以及基础实验验证。另外，中药复方的叠加交相作用机制尚不明确，其复杂性和多元性仍需探讨。