抗PD-1/PD-L1单抗导致药物源性葡萄膜炎的研究进展△

朱笑莹 毕徐齐 李丽红 杨永升

近几年来，肿瘤免疫治疗被认为是癌症治疗领域最成功的方法之一。细胞免疫治疗和免疫检查点抑制剂(ICIs)治疗为两种主要的肿瘤免疫治疗方法。肿瘤细胞为了逃避机体免疫系统，通过表达与T细胞相互作用的抑制性免疫检查点分子来抑制机体的免疫应答，使其避免被机体免疫系统清除[1]。ICIs类药物则可以针对性地“封堵”这种抑制作用，重新激活免疫细胞，消灭癌细胞[2]。目前，ICIs主要包含抗细胞毒性T淋巴细胞相关蛋白4(CTLA-4)单抗和抗程序性细胞死亡受体-1(PD-1)/程序性细胞死亡配体-1(PD-L1)单抗[3]，其中使用最广泛的ICIs为抗PD-1/PD-L1单抗类药物，这种免疫疗法已经成为治疗恶性肿瘤重要的方法之一，尤其对于有转移病灶的患者，是最具希望的新型治疗手段之一。然而，随着抗PD-1/PD-L1单抗在肿瘤治疗方面应用的越来越多，很多相关不良反应被不断发现，如全身疲劳、关节酸痛、白癜风、结肠炎、肺炎、甲状腺功能减退等[4]，眼部不良反应也时有报道，这些不良反应主要包括眼睑炎、结膜炎、角膜炎、干眼、巩膜炎、葡萄膜炎[5]，其中葡萄膜炎是最常见的眼部不良反应，主要表现为眼部疼痛、畏光、流泪和视力减退，严重者可出现黄斑水肿、脉络膜新生血管、渗出性视网膜脱离等症状。本文就抗PD-1/PD-L1单抗引起的葡萄膜炎的临床表现、可能机制、治疗和预后进行综述。

1 抗PD-1/PD-L1单抗相关信息

肿瘤细胞通过表达PD-L1，与肿瘤浸润淋巴细胞的PD-1结合[6]，诱导淋巴细胞的凋亡，从而抑制淋巴细胞的增殖和杀伤作用。这种结合能使肿瘤细胞逃避免疫系统的监视，抑制机体免疫应答[7]，阻断PD-1/PD-L1信号通路，则有利于 T淋巴细胞的增殖、杀伤等能力的恢复[8]。目前，获美国食品药品监督管理局(FDA)批准上市的抗PD-1单抗药物有6种，分别是纳武利尤单抗(Nivolumab)、西米普利单抗(Cemiplimab)、帕博利珠单抗 (Pembrolizumab)、卡瑞利珠单抗(Camrelizumab)、信迪利单抗(Sintilimab)和特瑞普利单抗(Toripalimab)；抗PD-L1单抗药物有3种，分别为阿特珠单抗(Atezolizumab)、阿维鲁单抗(Avelumab)和度伐鲁单抗(Durvalumab)[9]。研究发现，应用 PD-1/PD-L1抑制剂的患者5年生存率比传统化疗患者增加了1倍[10]。但是，随着这些新型药物使用率的增加，其免疫相关不良事件(irAEs)的报道也越来越多。

2 抗PD-1/PD-L1单抗治疗眼部不良反应

尽管仅有1%的患者因使用抗PD-1/PD-L1单抗而产生眼部副作用[11]，但这些副作用可能会严重威胁患者视力，降低患者生活质量，也会影响患者对治疗的依从性。目前眼科医生和肿瘤学家还不太熟悉这类药物的眼部毒性，而且患者对这些不良反应的关注较少[12]。但是，在ICIs的I期和II期临床研究中已经报告了视力模糊和眼部不适等眼部副作用[5]。在过去的5年中，随着 PD-1/PD-L1 抑制剂在癌症患者中的广泛使用，眼部毒性的报道不断增加，主要包括眼睑炎、结膜炎、角膜炎、干眼、巩膜炎、葡萄膜炎、黄斑水肿、脉络膜新生血管、浆液性视网膜脱离[13]，其中多见且影响较大的副作用是葡萄膜炎[14]，最常见的类型为前葡萄膜炎[13]。

3 PD-1/PD-L1药物源性葡萄膜炎

葡萄膜炎是抗PD-1/PD-L1单抗治疗的一种常见的具有潜在破坏性且致盲率较高的眼病。葡萄膜是位于视网膜和巩膜之间的高度血管化的眼组织层。葡萄膜受累，多见于炎症，尤其是免疫相关炎症，一般需要及时处理，因为它不仅会影响葡萄膜，还会影响周围其他组织，如晶状体、玻璃体、视网膜和视神经[1]。葡萄膜炎治疗不当可能会导致眼部永久性损伤和不可逆的视力丧失，从而影响癌症患者的生活质量和治疗依从性。因此，肿瘤学家和眼科医师需了解这种眼部并发症，才可以迅速识别并妥善处理，以减轻对患眼带来的损伤。药物源性葡萄膜炎相对较少见，属于非感染性葡萄膜炎的一种类型[15]。查阅近5年文献发现，抗PD-1/PD-L1单抗相关葡萄膜炎(包括前葡萄膜炎、中葡萄膜炎、后葡萄膜炎和全葡萄膜炎)病例报告和综述文章中共61例患者，包括Nivolumab相关32例(前葡萄膜炎15例，中葡萄膜炎1例，后葡萄膜炎2例，全葡萄膜炎14例)[11,16-30]，Pembrolizumab相关19例(前葡萄膜炎8例，中间葡萄膜炎1例，后葡萄膜炎1例，全葡萄膜炎9例)[31-45]，Cemiplimab相关1例(前葡萄膜炎1例)[46]，Atezolizumab相关8例(前葡萄膜炎6例，后葡萄膜炎2例)[47-49]、Durvalumab相关1例(全葡萄膜炎1例)[50]，而Avelumab、Camrelizumab、Sintilimab、Toripalimab暂时尚无相关病例报道。大多数患者眼部副作用发生在开始使用ICIs治疗后的前6个月内[51]，且在ICIs中，Nivolumab的眼部不良事件发生率最高。

3.1 临床表现(1)前葡萄膜炎：约49.18%(30/61)的患者为此类型，主要表现为眼红、眼痛、畏光、流泪和视力模糊，用裂隙灯观察通常出现不同程度的前房炎症细胞、Tyndall阳性、角膜后沉着物和虹膜后粘连；(2)中间葡萄膜炎：约3.28%(2/61)为单纯中间葡萄膜炎，患者通常有眼前黑影，视物模糊的表现，裂隙灯检查可见玻璃体炎症细胞，多于前房炎症细胞，玻璃体内典型的雪球状混浊和雪堤样渗出；(3)后葡萄膜炎：约8.20%(5/61)为单纯后葡萄膜炎，通常表现为视力下降、视物变形或眼前闪光感，有些炎症波及玻璃体，患者会出现眼前黑影飘动，可见视盘、黄斑及视网膜水肿，有局灶性或散在性浸润病灶，或有出血，眼底荧光素血管造影可见局限性或弥漫性脉络膜渗漏，其中1名患者经光学相干断层扫描(OCT)检查证实伴有双眼中心性浆液性视网膜脱离[1]；(4)全葡萄膜炎：约39.34%(24/61)为全葡萄膜炎，其中有83.33%(20/24)为伏格特-小柳-原田综合征(VKH)样反应，其特征是双眼弥漫性渗出性葡萄膜炎，大多数病例伴前驱期头痛、脑膜刺激征、听力障碍、白癜风、毛发变白或脱落等病症[47]，眼部检查可见羊脂状角膜后沉着物、Tyndall阳性、虹膜后粘连、玻璃体混浊，眼底检查可见视网膜水肿、渗出，甚至渗出性视网膜脱离，多数患者反复发作后出现色素脱失和萎缩病灶，这种疾病病程通常在半年以上，且易复发。尽管PD-1/PD-L1单抗引起葡萄膜炎的类型和临床表现各不相同，但若双眼发病其严重程度大多双眼一致。

有葡萄膜炎或其他眼部炎症病史的患者在开始PD-1/PD-L1单抗治疗后表现出较高的眼部irAEs发生率(高达51.10%)[52]。PD-1/PD-L1单抗相关的葡萄膜炎发作的持续时间通常很短(中位数为20 d，范围5～67 d),其中大多数患者是轻度的，对治疗的反应较好，即使在较严重的情况下也普遍具有良好的临床治疗效果，但也有一些患者例外，一些患者在停用眼部治疗后，葡萄膜炎又会很快复发。部分病情严重的患者需要停止ICIs治疗或者更换为其他药物，如果炎症能用皮质类固醇控制，那么，在临床反应良好的情况下，继续使用ICIs挽救患者生命可能符合患者的最大利益。

3.2 可能机制PD-1/PD-L1药物源性葡萄膜炎有以下几种可能的发生机制：(1)T细胞免疫过度增强：增加了T淋巴细胞针对肿瘤和健康组织中存在的抗原活性、已存在的自身抗体水平、炎症细胞因子水平，并增强补体介导的炎症[53]；(2)引起房水中细胞因子水平变化：白细胞介素6(IL-6)、粒细胞-集落刺激因子(G-CSF)和重组人干扰素诱导蛋白-10(IP-10)水平显著升高。IL-6是一种多能细胞因子，具有调节B细胞和T细胞活化/分化等作用。G-CSF是一种细胞因子，作为中性粒细胞产生、功能和存活的调节剂。IP-10是由多种细胞分泌的趋化因子，包括受γ-干扰素刺激的单核细胞和巨噬细胞，IP-10 的功能是通过影响活化的T细胞、B细胞、巨噬细胞、自然杀伤细胞和树突状细胞的功能来调节先天性免疫反应和适应性免疫反应，除了T细胞，还有巨噬细胞和其他类型的细胞如B细胞和自然杀伤细胞可能参与了炎症过程[54]；(3)眼部免疫赦免状态的损害：PD-1/PD-L1与眼部微环境中的免疫调节之间的关系已得到广泛研究。眼中某些区域属于免疫赦免部位，其中过度的免疫反应被局部和全身机制抑制，眼部免疫赦免被认为是保护眼部结构和功能免受破坏性免疫反应的重要进化适应。多种机制被认为有助于眼部免疫赦免，包括血-眼屏障、缺乏淋巴引流、眼内免疫抑制因子的存在和全身免疫反应的调节。有研究发现，PD-1/PD-L1通路在建立眼部免疫赦免和抑制自身免疫性疾病中起关键作用[55]。PD-L1在眼组织中表达,可通过诱导T细胞凋亡和Treg细胞转化来介导眼部免疫赦免。在接受抗PD-1/PD-L1治疗的患者中，全身性PD-1/PD-L1抑制引起的眼部免疫赦免状态的损害可能解释了自身免疫性眼部炎症性疾病，如葡萄膜炎的发生，具体的发生机制还有待肿瘤学家和眼科医师共同合作进行探索。

3.3 PD-1/PD-L1药物源性葡萄膜炎的诊断眼科医师在检查具有葡萄膜炎症状的癌症患者时，应将irAEs纳入其鉴别诊断。患者应接受了全面的眼科检查确诊为葡萄膜炎，并分析是否为PD-1/PD-L1药物源性，包括详细询问病史和PD-1/PD-L1抑制剂用药史，以及症状产生的时间先后次序等，并可依据诺氏药物不良反应评估量表[56]，分值越高，药源性的可能程度越大，往往可以得出PD-1/PD-L1抑制剂和葡萄膜炎之间是否有因果关系的结论[57]。如果符合下述4项中任意一项即可排除PD-1/PD-L1药物源性葡萄膜炎，使用国际疾病分类(ICD)排除标准如下：(1)任何既往眼部疾病史(包括葡萄膜炎、虹膜炎、睫状体炎、脉络膜炎、虹膜睫状体炎、脉络膜视网膜炎、全葡萄膜炎和巩膜炎)和外伤史；(2)在FDA批准日期之前使用PD-1/PD-L1抑制剂；(3)PD-1/PD-L1抑制剂开始使用前葡萄膜炎登记数据不足1年的患者；(4)在葡萄膜炎诊断前90 d内接受白内障手术的患者，因为葡萄膜炎是白内障手术后的已知风险[52]。

3.4 PD-1/PD-L1药物源性葡萄膜炎的治疗葡萄膜炎的治疗包括局部或全身皮质类固醇、睫状体麻痹剂、非甾体抗炎药、免疫抑制剂的使用，其次，曲安奈德球周注射也是一种有效的治疗方法[17],此外，玻璃体内皮质类固醇注射可用于治疗全葡萄膜炎或后葡萄膜炎引起的黄斑水肿，非类固醇治疗包括口服氨甲蝶呤、玻璃体切割术、静脉注射免疫球蛋白[47]。只要及时发现并妥善治疗，这类副作用均可治愈，控制葡萄膜炎的中位时间为30 d。免疫治疗毒性的严重程度可以使用不良事件通用术语标准 (CTCAE) 进行分期。对于葡萄膜炎，1级表示有微量前房炎症细胞的前葡萄膜炎；2 级表示前葡萄膜炎有1+或2+前房炎症细胞；3级表示前葡萄膜炎有3+或更多前房炎症细胞，中间葡萄膜炎、后葡萄膜炎或全葡萄膜炎；4级表示受影响眼的最佳矫正视力为0.05或更差。在1级毒性的情况下，通常可以继续使用ICIs，无须额外干预；2级毒性应使用局部或全身皮质类固醇，并暂停免疫治疗，直到不良事件恢复到1级或更低；3级毒性应使用局部和大剂量全身皮质类固醇治疗，如果炎症难以抑制，则需加用免疫抑制剂。美国临床肿瘤学会(ASCO)和癌症免疫治疗学会(SITC)建议暂停免疫治疗，而美国国立综合癌症网络(NCCN)建议对3级毒性永久终止免疫治疗[47]；对于4级毒性，所有指南均同意高剂量全身皮质类固醇治疗并且永久停止免疫治疗。暂停或停止ICIs治疗是肿瘤学家和眼科医师共同讨论做出的关键决定。

定期对高危患者进行OCT检查将有助于早期诊断这种并发症。如果患者有葡萄膜炎病史，应密切监测并预防性给予局部非甾体抗炎药[47]。眼部irAEs通常不是孤立的，检查全身其他irAEs可以指导临床医师在诊断困难的情况下确诊。

4 总结与展望

PD-1和PD-L1在肿瘤免疫治疗领域已得到广泛认可,其在肿瘤微环境中的负性调控作用也给肿瘤免疫治疗带来新的方向和希望。尽管免疫相关葡萄膜炎是一种相对少见的副作用，但对接受PD-1/PD-L1抑制剂治疗的患者，及时识别其表现并进行适当的管理非常重要。肿瘤学家需了解更多的眼科相关知识，判断其眼部副作用并及时调整治疗方案，可减轻患者眼部的不可逆损伤。大多数情况下这类副作用均可以治愈。未来的研究应该阐明哪些患者可能最受益于ICIs治疗以及如何更好地管理和预防irAEs。看到癌症患者出现眼部症状时，irAEs应包括在鉴别诊断中，眼科医师和肿瘤科医师之间的沟通对于患者治疗方案的选择和调整至关重要。