清热中药对支气管扩张症抑菌作用的研究进展＊

毛 灵，张 谊，张恩丝，王振伟，黄海茵

（上海中医药大学附属岳阳中西医结合医院 上海 200437）

支气管扩张症（以下简称支扩）是各种原因引起的支气管树的病理性、永久性扩张，导致反复发生化脓性感染的气道慢性炎症，支扩是一种常见的呼吸道疾病，其临床表现为持续或反复性咳嗽、咳痰，有时伴有咯血，可导致呼吸功能障碍及慢性肺源性心脏病[1]。支扩发病机制与慢性支气管感染、炎症、粘液纤毛清除障碍和结构性肺损伤组成恶性循环有关[2]。其治疗主要基于预防或治疗急性和慢性支气管感染、改善黏膜纤毛清除和减少结构性肺病影响的原则[2]。慢性呼吸道感染(最常见的是铜绿假单胞菌和流感嗜血杆菌)刺激和维持肺部炎症[3]。特别是铜绿假单胞菌感染与支扩加重频率增加、生活质量下降和死亡率升高有关[3]。所以支扩患者抗感染治疗是尤为重要的。2017年欧洲呼吸学会成人支气管扩张治疗指南建议对于每年急性加重发作次数≥3 次，或病情严重的患者，即使在支扩稳定期，可考虑长期使用抗菌药物，包括雾化吸入抗菌药物；口服大环内酯类抗菌药物；或依据药敏试验或患者的耐受性口服抗菌药物[2]。但一般认为支扩稳定期使用抗菌药物的作用有限，另外长期使用容易造成细菌对抗菌药物耐药、药物副作用及双重感染的发生[2]。

支扩大多数有反复咳嗽、咳黄脓痰或（和）咯血等临床症状，中医将其归属于“肺络张”“肺痈”“咳嗽”等相关范畴。支扩证型在临床上以痰热壅肺证最为多见，故清热化痰是支扩治疗的主要治法[4]，属于“清法”范畴。清法源于《黄帝内经》，如《素问·至真要大论》中提到“热淫于内，治以咸寒，佐以甘苦，以酸收之，以苦发之”“热者寒之，温者清之”等[5-6]。现代医家吴银根认为痰是支扩的主要的病理因素，支扩为有形之痰，其形成与肺脾肾三脏有关，而支扩的患者大多为阴虚内热或者肝胃火旺的体质，又易为外邪所犯，所以其痰易化热而与外邪互结，形成痰热，痰火，燥痰，风痰等[7]。支扩治法当清热化痰，但清热寒凉之品，不宜久用或过量，易损伤脾胃，应中病即止[8]。其他著名医家如朱良春、徐敏华、朱佳等亦主张在辨证论治治疗支扩时注重清热化痰[4,9-10]。2015 版中国药典也指出，在所有的96 种清热解毒中药中，有明确的文献报道具有抑菌作用的清热中药有57 种，其中42 种对常见革兰氏菌有抑制作用，说明清热类中药在抗细菌感染中的重要性[11]。

作者全面检索中国知网、万方、维普、中国医学文献数据库、SCI（Science Citation Index）、PubMed 里收录的文献，中文检索词为：支气管扩张症，支扩，中医，清热，抑菌。英文检索词为：bronchiectasis、traditional Chinese medicine、clearing heat、bacteriostasis，采用主题词和自由词相结合的检索策略。文献纳入标准：中医药各种剂型治疗支扩的临床随机对照试验，或名中医经验等。文献排除标准：合并其他中医疗法包括穴位注射等；非系统综述；合并其他呼吸系统疾病如慢性阻塞性肺疾病、支气管哮喘、咳嗽变异性哮喘、肺癌等。文献筛选由两位研究者严格按照纳入及排除标准完成。对于有疑问的文献，与第三名研究者共同讨论是否纳入。通过系统检索并将文献进行整理，从各数据库建库至2020 年12 月发表与清热法相关的支扩文献共120 篇，包括临床研究报告39 篇，其中合并穴位注射文献1 篇，联合隔姜灸文献1 篇，均予以剔除，最后通过筛选共搜集文献110 篇。现将通过体外、体内抑菌试验研究清热中药的抑菌作用，以及支扩的临床治疗（包括稳定期与急性加重期）的研究进展综述如下。

1 体外抑菌试验

支扩患者可能存在的主要病原体为：铜绿假单胞菌，流感嗜血杆菌，肺炎克雷伯菌，鲍曼不动杆菌、金黄色葡萄球菌[1,12-13]。

1.1 铜绿假单胞菌

在支扩的各种病原体中，铜绿假单胞菌是最常见的致病菌[14-15]，而且是支扩严重程度指数及支扩患者预后的阴性预测因子[15-16]。奠佐红通过琼脂扩散法研究发现龙胆草、苦参、淡竹叶、半枝莲、密蒙花提取物对铜绿假单胞菌显示出广谱的抑菌活性[17]。庞载元通过中药抗菌试验试管法研究结果发现黄芩、连翘、黄连、金银花对广泛耐药的铜绿假单胞菌均有不同程度的体外抑菌作用，其中黄连抑菌作用最强[18]。黄晓辉同样采用中药水煎液试管法研究发现鱼腥草、黄连、黄芩、黄柏、夏枯草对广泛耐药的铜绿假单胞菌有抑制作用，其中鱼腥草抑菌作用最强[19]。宋鸿通过试管二倍稀释法得出结论：苦参水煎剂能抑制铜绿假单胞菌生物膜的形成，从而增强左氧氟沙星对铜绿假单胞菌生物膜的杀菌作用[20]。贺立群利用紫外分光光度法研究发现焦栀子、黄芩和黄柏对耐药的铜绿假单胞菌能产生一定程度的抑制作用[21]。梅林等采用最低抑菌浓度测定抑菌活性的试验方法研究出黄芩含药血清对铜绿假单胞菌有较强的抑菌效果[22]。

1.2 流感嗜血杆菌

朱祖成采用平皿法和液体稀释法研究得出紫菊清热片（紫花地丁、羊耳菊、黄芩、甘草）对流感嗜血杆菌有抑制作用[23]。叶惠芬采用琼脂稀释法研究发现黄连、黄芩、黄柏、连翘、千里光及金银花的中草药水煎剂均能不同程度地抑制流感嗜血杆菌的生长与定植，其中黄连抑菌作用最强[24]。

1.3 肺炎克雷伯菌

张蕊采用纸片扩散法研究发现黄连、连翘、紫花地丁中药颗粒对碳青霉烯耐药的肺炎克雷伯杆菌在体外均有一定的抑制作用，且黄连及紫花地丁的抑菌作用较强[25]。赖歆钦通过肉汤稀释法研究得出黄连及连翘的颗粒剂均对耐碳青霉烯类肺炎克雷伯菌有抑菌作用，其抑菌作用可能是通过增加碱性磷酸酶来改变细菌细胞壁的通透性来实现的[26]。戴碧鑫等采用二倍稀释法及纸片法研究总结出黄芩对肺炎克雷伯菌具有抑菌作用，其抑菌机制可能与黄芩素及黄芩皂苷有关[27]。 杨钧用紫外分光光度法研究发现含复方清热颗粒剂（败酱草、蒲公英、半枝莲等）的血清能有效抑制肺炎克雷伯杆菌产生的β-内酰胺酶的活性，这可能是复方清热颗粒抗急性肺炎克雷伯杆菌感染的机制之一[28]。

1.4 鲍曼不动杆菌

王婧等通过纸片扩散法研究发现黄芩、黄连在体外对多重耐药鲍曼不动杆菌有较强的抑菌活性[29]。杨娟通过纸片扩散法研究发现黄连、黄芩、黄柏、千里光、白头翁和金银花对耐药性鲍曼不动杆菌有不同程度的抑菌作用，其中黄连和黄芩的抑菌作用最强[30]。张怡敏等通过牛津杯法研究发现黄芩、黄连、穿心莲均对多重耐药鲍曼不动杆菌有不同程度的抑制作用，其中黄芩最强[31]。李蔼文通过琼脂扩散法发现黄芩、连翘的中药颗粒剂及水煎剂都对鲍曼不动杆菌有抑菌效果[32]。

1.5 金黄色葡萄球菌

赵英妹通过肉汤稀释法发现大黄、黄连、连翘、野菊花、金银花对甲氧西林敏感金黄色葡萄球菌及耐甲氧西林金黄色葡萄球菌均有较强的抑菌作用[33]。陈仁德采用琼脂扩散法研究发现大黄、黄芩、连翘、黄柏及黄连能不同程度地抑制金黄色葡萄球菌的生长及定植[34]。

2 体内抑菌试验

2.1 动物试验

Chin-Chuan Tsai 等筛选了30 种传统上在中国台湾使用的清热解毒草药（包括黄芩、蒲公英、鱼腥草、连翘、黄柏、黄连等），只有半枝莲提取物对广泛耐药鲍曼不动杆菌的体外抗菌活性为100%，且较多粘菌素的抑菌效果更佳。在广泛耐药鲍曼不动杆菌肺炎小鼠模型中，与对照组及多粘菌素组相比，口服半枝莲提取物的治疗组肺部细菌负荷量明显下降，组织病理学检查也显示，治疗组的血管周围、支气管周围和肺泡炎症有较好的缓解。在该研究中使用的半枝莲提取物剂量（200 mg·kg-1）与人体临床试验中使用的剂量相似[35]。李蔼文通过对小鼠腹腔注射金黄色葡萄球菌进行体内抑菌试验，造模成功后将感染后的小鼠分为生理盐水，万古霉素，黄芩高剂量（相当于人用药量10倍），黄芩低剂量（相当于人用药量5倍）四组进行试验，研究发现与生理盐水组比较黄芩高剂量组与低剂量组的小鼠死亡率均有下降趋势；且黄芩高剂量组和万古霉素组小鼠死亡时间明显延长[36]。以上动物体内试验均能有效说明清热中药在体内试验中也能发挥重要的抑菌疗效。

2.2 临床试验

2.2.1 急性加重期

急性加重期临床试验大多为中药复方联合西医常规（抗生素）治疗。隋艾凤观察清热化痰解毒方药治疗支扩急性加重期的临床疗效，对照组35例予西医常规治疗（头孢吡肟、盐酸氨溴索片），治疗组35 例在此基础上予清热化痰解毒方：麻黄7 g、石膏30 g、半夏9 g、杏仁9 g、桑白皮30 g、水蛭12 g、地龙12 g、黄芩12 g、甘草9 g等，治疗组患者疗效优于对照组[37]。陈启庭观察清热活血方治疗支扩急性加重期的临床疗效，对照组58 例予西医常规治疗（排痰治疗、盐酸左氧氟沙星注射液、盐酸氨溴索注射液），观察组58例在此基础上予清热活血方：芦根20 g、冬瓜仁15 g、桃仁12 g、薏苡仁12 g、前胡12 g、黄连10 g、浙贝母10 g、桑白皮10 g、紫菀10 g、白术10 g、旋覆花10 g、甘草6 g，对照组治疗总有效率74.1%，观察组治疗总有效率93.1%[38]。李强观察黄芩泻白散加减对支气管扩张症急性加重期肝火犯肺证的临床疗效，对照组35例予西医基础治疗（盐酸莫西沙星片、盐酸氨溴索缓释胶囊），治疗组35例在此上加用黄芩泻白散：黄芩20 g、桑白皮15 g、地骨皮15 g、柴胡10 g、栀子10 g、海蛤壳15 g、鱼腥草20 g、桔梗15 g、杏仁15 g、白前15 g、蜜枇杷叶15 g、甘草10 g，治疗组治疗总有效率为93.75%，对照组治疗总有效率为80.65%[39]。吴泓阳观察清金化痰汤对支气管扩张症急性加重期痰热郁肺证患者的临床疗效，对照组30例予西医常规治疗（盐酸左氧氟沙星氯化钠注射液、盐酸氨溴索片），试验组30例在此基础上口服清金化痰汤：黄芩12 g、瓜萎12 g、栀子12 g、知母15 g、桔梗15 g、橘红9 g、茯苓9 g、麦冬9 g、贝母9 g、桑白皮15 g、甘草3 g，对照组治疗总有效率为78.57%，试验组治疗总有效率为92.86%[40]。绝大多数临床试验肯定了清热中药在支扩急性加重期治疗中的重要作用。

2.2.2 稳定期

支扩稳定期的治疗为中医治疗的重点与优势所在，但各医家对于清热法在此期的作用看法不尽相同。

（1） 采用清热中药的方剂

一部分医家主张在扶正的同时，加用清热中药，不忘清肺化痰。黄海茵等观察扶正化痰清热法治疗支扩稳定期的远期疗效，对照组46例予西医基础治疗（胸部体位引流法、若遇急性加重，可短期应用抗生素）中药组46 例在此基础上口服支扩稳定方：桔梗10 g，麦冬15 g、黄芪20 g、茯苓15 g、薏苡仁30 g、金荞麦30 g、紫草15 g、白及10 g 加减，中药方剂根据患者具体证型如肺脾气虚，气阴两虚，痰热重者再随证加减，发现扶正化痰清热法能有效患者改善肺功能，降低急性加重的频率，提高生活质量，具有良好的安全性[41]。柴雅琴等观察清肺解毒汤联合盐酸氨溴索片治疗支气管扩张症稳定期的临床疗效，对照组予西医常规治疗，观察组在此基础上口服清肺解毒汤：桔梗25 g、薏苡仁20 g、麦冬16 g、白术16 g、茯苓16 g、芦根12 g、金银花16 g、黄芪16 g、仙鹤草12 g、鱼腥草16 g、金荞麦16 g、败酱草16 g、香附10 g、川芎10 g、大枣3 枚、炙甘草6 g，对照组治疗总有效率78.7%，观察组治疗总有效率90.0%，观察组相比对照组能明显减少急性加重次数，改善肺功能，提高生活质量[42]。

（2） 以扶正（健脾、养阴、温阳）类方剂为主，少用或不用清热中药

周建军观察补中益气汤治疗支气管扩张稳定期的临床疗效，对照组25 例予西医常规治疗（体位引流法，若遇急性加重可短期应用抗生素），治疗组25例在此基础上加用补中益气汤加减，依据患者具体证型痰热重、痰湿重、少量血痰者依次加用少量清热化痰中药，祛湿化痰、止血中药等，发现补中益气汤对支扩稳定期患者也有显著临床疗效[43]。周建军认为脾为生痰之源，应以健脾化痰减少痰液的化生，从根本祛除支扩发病的宿根，同时兼以补气使痰液易从肺内咳出，排痰通畅，改善肺通气功能；健脾补肺，卫气得固，则能抵抗外邪，以防外邪入侵导致支扩的反复发作，减少急性加重[43]。袁志强观察噻托溴铵粉吸入剂联合益气养阴化淤法治疗支气管扩张症的临床效果，对照组39 例予噻托溴铵粉吸入剂治疗，观察组39 例在此基础上联用益气养阴化淤方剂：黄芪、太子参、北沙参、党参、丹参、百合、玉竹、牡丹皮、麦冬、熟地、白芍、赤芍、川芎、桃仁，发现治疗后观察组临床疗效明显高于对照组[44]。袁志强认为支扩稳定期患者多肺阴亏虚，阴虚火旺，在治疗中应重视痰热伤阴的转归，故在稳定期中常用益气养阴之法[44]。翁亚彬观察益气温通、活血化痰法治疗稳定期支气管扩张症的临床疗效，对照组30 例予常规西药治疗（胸部体位引流，盐酸氨溴索片；若急性加重可加抗生素），观察组30例在此基础上应用补中益气汤、苓桂术甘汤合桔梗汤加减治疗，观察组治疗总有效率96.67%，高于对照组总有效率76.67%[45]。名中医洪广祥认为支扩的治疗关键在于稳定期和本虚，并提出“治肺不远温”的观点[46]。

（3） 清热中药作用的个体化研究

在支扩稳定期虚实夹杂的情况下，清热中药的运用规律，缺乏深入的对照研究。中医强调辨证论治，清热中药在支扩稳定期辨证治疗中的作用是否随个体夹杂痰热的轻重，体现出中医辨证论治个体化治疗的效果？

訾素娜等以单病例随机对照试验研究清热中药在支气管扩张症稳定期作用，试验期服用以扶正化痰清热为基本治则的辨证论治方（即个体化方），对照期为个体化方减清热方（个体化方去除清热中药，包括清热解毒药、清热燥湿药及部分清热凉血药与清热泻火药），15例支扩患者完成了包含3轮随机双盲对照试验的单病例试验。研究结果发现从个体数据分析来看，个体化方对比个体化方减清热方未见显著差异（P＞0.05）；从临床上分析，中医辨证痰热偏重的患者更倾向于个体化方，而正虚为主的患者倾向于个体化方减清热方。全部单病例试验的患者的群体分析结果提示个体化方减清热方较优。结论认为：就参加该项研究的支扩患者而言，在支扩稳定期似无必要在全程应用清热中药，可根据每个患者的痰热轻重，间断使用或减量使用清热中药[47]。

3 清热中药的不良反应

临床研究报告中仅有少数报道有出现胃部不适[37,47]，皮肤瘙痒[37]或头晕[37]等不良反应，大部分临床研究报告中未明确说明血常规，肝肾功能，心电图等相关安全指标。但清热中药也是寒凉之品，不可久服或过量使用，清热中药的不良反应应予以重视。

4 小结与展望

综上所述，许多清热中药具有较好的抑菌作用，且能减少细菌对抗菌药物的耐药性，这些中药主要有：大黄、黄芩、黄连、鱼腥草、千里光、白头翁，金银花等。然而在中药临床应用时多为口服给药，存在体内吸收与代谢过程，体外实验的条件、浓度等均与体内环境有较大差异，是否在人体内具有类似或接近抗生素的作用，还需要进一步研究及临床试验证实。支扩多由病原菌感染引起急性加重，稳定期内也存在病原菌定植[1]。中医治疗支扩急性加重期多以清热化痰为主，一般认为以清热为主要治则的中医药疗法，在支扩急性加重期配合西医抗生素治疗可以提高临床疗效，但对于清热中药在支扩稳定期的作用，则存在一定分歧。检索资料表明包含或不包含清热中药的方剂均取得了高于西医基础治疗的疗效。目前仅有一个临床试验开展了包含与不包含清热中药的方剂的个体化比较研究[47]，需要扩大病例数以进一步明确。今后努力方向：①在体外实验中药的提取中，借鉴青蒿素研制成功的经验，不仅靠高温煎煮提取，也可以采用常温提取等，以避免某些抗菌成分的破坏。②提高中药体外药敏试验的质量，优化试验设计。在测试清热中药的抑菌作用时，不仅需要空白对照，还应当设立其他类的中药（如扶正、化痰类中药），以及常用的抗生素作为对照。③利用含中药血清进行体外抑菌研究，是一个进步，但还需要解决一些技术问题，以尽可能模仿体内环境。④在临床研究中，可以将包含与不包含清热中药的方剂，进行比较研究。目前，仅检索到一项这样的试验设计（属于单病例随机对照试验）[47]。这样有助于更好地区分清热中药或方剂在临床常用方剂中发挥的作用。⑤在临床研究中，可以参考国际研究中设立痰液中细菌负荷量为指标，直接观察含清热中药方剂的抑菌作用。⑥运用临床与实验室指标共同监测清热中药的近期与远期毒副作用。