中医药治疗肾虚血瘀型膝骨关节炎研究进展*

余伟杰，刘爱峰，陈继鑫，牛朴钰，周沁心

（1．天津中医药大学，天津 301617；2．天津中医药大学第一附属医院，国家中医针灸临床医学研究中心，天津 300381）

膝骨性关节炎（KOA）是一种以膝关节疼痛、肿胀、屈伸不利为主要表现的慢性、退行性疾病，其基本病理表现为关节软骨的损伤和缺失，同时伴有关节下骨的重塑及骨赘生成等，随着病变程度的加重可导致膝关节畸形，甚至残疾[1]。自20世纪中叶以来，KOA的患病率不断升高，成为老年人慢性疼痛和下肢残疾的主要原因之一[2]。在中国，KOA的患病率约为18%，且女性高于男性，给患者和社会造成严重的经济负担[3]。本病中医治疗方法多种多样，包括内服中药、中药外用、推拿、针灸、针刀以及基于“骨正筋柔”理念下的保膝手术治疗等。

本病属中医“痹证”“骨痹”范畴，《中藏经·五痹》中记载：“骨痹者，乃嗜欲不节，伤于肾也……则邪气妄入。”强调肾虚是其关键所在。主要病机是肾气虚衰，肝失濡养，复感风寒湿邪或外力损伤，致气血瘀滞，日久筋脉痹阻而发病，形成肾虚血瘀的基本病机，以本虚标实、虚实夹杂为主要特点[4]。文章将对中医药治疗肾虚血瘀型KOA的研究进展进行综述。

1 谨守病机，补肾活血

目前，KOA的证候诊断标准较多，但缺乏一致性，尚未制定出统一的证候分类标准[5]。《膝骨关节炎中医诊疗指南（2020年版）》将KOA证型分为气滞血瘀证、湿热痹阻证、寒湿痹阻证、肝肾亏虚证和气血虚弱证[6]。但在临床治疗中，往往以复合证候多见，结合老年人群年龄特点，随着疾病发展，证候特征也容易发生改变，以肾虚血瘀较为多见。因此，谨守病机，补肾活血是本病治疗原则。冯新送教授[7]认为，本病肾虚是根本，血瘀是关键，提出补肾活血法治疗肾虚血瘀型KOA，筛选中药组成补肾活血方，包括补骨脂、怀牛膝、阿胶各20 g，桑寄生、白芍、黄芪、鸡血藤、熟地黄各30 g，当归、丹参、仙鹤草各10 g，地龙15 g，共奏补肾壮骨、活血通络之功。通过现代药理研究发现，其中的补肾活血中药能改善软骨组成及代谢、骨内微循环障碍，抑制滑膜炎症和氧化应激反应，调节性激素水平，提高抗氧化酶活性，抑制软骨细胞凋亡，延缓软骨退变和参与软骨修复。韩文朝教授[8]也强调补益肝肾、舒筋活络、活血化瘀的治疗原则，善用熟地黄、怀牛膝、杜仲3味药补肝肾、强筋骨；桃仁、当归、红花、川芎4味药活血化瘀，行气止痛。林昌松教授[9]认为本病主要为肾虚血瘀证，以“补益肝肾、活血通络”为原则，创制骨痹方，包括桂枝10 g，茯苓20 g，牡丹皮10 g，白芍15 g，桃仁（）10 g，姜黄 15 g，杜仲（盐）20 g，川续断15 g，全蝎5 g，炙甘草6 g，可显著改善KOA患者关节肿痛和活动功能，并且在药理学研究中发现补肾活血中药具有改善血液流变学，调节膝关节微环境，抑制软骨降解等作用。何强等[10]采用系统评价的方法比较了补肾活血中药和氨基葡萄糖治疗肝肾亏虚型KOA的临床疗效，结果显示前者在临床疗效和功能改善方面效果更好，且不良反应少，是一种安全有效的治疗方式。

2 内外兼治，筋骨并重

《素问·至真要大论》曰：“内者内治，外者外治。”其中的内治法主要指中药内服，临床单方、验方、相关补肾活血中药研究较多，主要针对肾虚血瘀基本病机起到补肾活血的作用；外治法具有“简、便、廉、验”的特点[11]，常包括中药外用、推拿、针灸、针刀、保膝手术等治疗方式，目的在于缓解患者膝关节疼痛症状，改善关节活动度，延缓软骨退变等。针对肾虚血瘀型KOA，常采取内外兼治，筋骨并重的治疗方式。

2.1 内补肝肾，活血祛瘀 《素问·上古天真论》篇曰：“丈夫……三八，肾气平均，筋骨劲强……四八，筋骨隆盛，肌肉满壮，五八，肾气衰，发堕齿槁，……八八，天癸竭，精少，肾脏衰，形体皆极则齿发去。”说明肾虚是随着年龄的增长而衰退的生理现象。《医林改错》提出“瘀血致痹”的说法，冯新送教授[7]认为，血瘀是生理性衰老进程的潜在病理因素，而KOA与年龄密切相关，瘀血痹阻是KOA形成的关键因素，临床治疗中，应灵活使用补肾活血药。

2.1.1 单方、验方临床研究 何名江等[12]以补肾除湿方治疗早期肝肾亏虚型KOA，4周后，患者血清白细胞介素-1β（IL-1β）、肿瘤坏死因子-α（TNF-α）水平降低，膝关节炎评估（WOMAC）总评分显著降低（P＜0．05），相较于口服硫酸氨基葡萄糖胶囊和双氯芬酸钠缓释片改善更明显。洪定钢等[13]应用补肾活血汤治疗35例肾虚血瘀型KOA，2周后，患者膝周动脉内径、流速及流量较治疗前增大，有效改善膝周动脉血供。袁芳等[14]应用骨痹方治疗30例KOA，每日1剂，3个月后，患者膝关节疼痛、僵硬、活动不利等症状均得到改善，视觉模拟疼痛评分（VAS）、WOMAC 评分均显著降低（P＜0．05），血清中血沉、C 反应蛋白下降（P＜0．01），治疗效果优于口服硫酸氨基葡萄糖组（100%∶76．7%）。姜玉宝等[9]应用骨痹方联合口服盐酸氨基葡萄糖胶囊治疗肾虚血瘀型KOA，12周后，患者膝关节滑膜厚度、积液量、滑膜血流信号均降低，股骨内髁软骨厚度高于对照组，认为骨痹方具有软骨保护的作用。包杭生等[15]采用补阳还五汤治疗54例KOA，结果显示患者膝关节软骨下骨髓水肿得到改善，关节液中TNF-α、前列腺素 E2（PGE2）、基质金属蛋白酶-3（MMP-3）水平均显著降低，有效延缓膝关节软骨退变。任伟亮等[16]应用骨氏葆方治疗38例重度KOA，5周后，患者WOMAC、膝骨性关节炎严重度分级（ISOA）中医评分均降低（P＜0．01），血沉明显下降，膝关节疼痛症状得到有效改善。

2.1.2 单方、验方机制研究 不同单方、验方在本病治疗中主要起补肾活血的功效，目前机制可能与抑制细胞因子，改善基质金属代谢，促进软骨修复，促进微循环等方面有关[17]。膝痛康是治疗肾虚血瘀型KOA的经验方，全方包括鹿角、牛膝、青风藤、穿山龙、白芍五味中药，共奏补肾活血、通络止痛之功，张师侥等[18]通过现代药理学研究发现，五味中药主要起到调节并抑制IL-1β、TNF-α等相关炎性因子生成，升高转化生长因子-β1（TGF-β1）的水平，从而减少软骨破坏，促进软骨增殖并发挥抗炎、镇痛的作用。梁延琛等[19]应用Hulth法造模SD大鼠，予补肾活血方灌胃6周，结果显示大鼠膝关节滑液中IL-1β水平降低，滑膜中MMP-9mRNA表达下降，其机制可能是通过补肾法上调大鼠性激素水平，提高超氧化物歧化酶（SOD）活性，清除氧自由基，延缓膝关节软骨退变；活血法改善膝关节内微循环，降低骨内压，加速周围新陈代谢，促进软骨修复。李凯明等[20]将骨痹方中的主要活性成分作为研究对象，建立成分—靶点—通路网络，进行富集分析发现，本方核心成分包括：槲皮素、刺芒柄花素、山奈酚等，关键蛋白包括：VEGFA、MAPK3、TP53 等，其机制可能通过 TNF、VEGF、Estrogen、PI3K-Akt等信号通路或直接作用于某些靶点而发挥作用，有效抑制细胞因子的分泌、改善软骨基质合成及分解代谢失衡、抑制软骨细胞凋亡、促进软骨细胞增殖，同时诱导体内血管新生，改善微循环。

2.1.3 中药单体机制研究 内服方药中，以牛膝、骨碎补、杜仲、当归等药物内补肝肾。牛膝性平，归肝、肾经，据《神农本草经》记载：“味苦、酸，主寒湿痰痹，四肢拘挛，膝痛不可屈伸，逐血气。”骨碎补味苦、性温，归肝、肾经，《本草新编》云：“骨碎补虽能入肾，而入能益肾也。”可入肾补骨，补中有行，行中有补；杜仲同样入肝、肾经，具有补肝肾、强筋骨的作用。现代研究发现，牛膝总皂苷能够改善骨关节炎兔膝关节活动障碍，降低膝关节滑膜液中IL-1α、IL-1β、IL-10、TNF-α 等细胞因子水平，从而起到减轻炎症和保护软骨的作用[21]。金连峰[22]研究显示，骨碎补具有抑制软骨细胞凋亡的作用，其机制可能是通过降低KOA模型家兔膝关节滑膜组织中MMP-3、TNF-α、IL-6、SOD、丙二醛（MDA）水平来实现。孙亮亮等[23]研究发现，杜仲、当归可通过对KOA大鼠MMP-13表达调控，引起血清和关节滑膜组织中IL-1β、TNF-α和MMP-13含量显著降低，从而起到延缓KOA进展的作用。谢平金等[24]研究发现，川芎的有效成分川芎嗪可通过上调早期KOA大鼠BMP-2 mRNA和Smadl mRNA基因的表达，进而促进BMP-2及Smad1蛋白的表达，最终实现延缓软骨退变，促进软骨修复的作用；时孝晴等[25]借助网络药理分析发现木瓜治疗膝骨性关节炎具有多系统、多成分、多靶点的特点，木瓜中槲皮素、白桦脂酸、表儿茶酸等活性成分可能是其治疗KOA的物质基础。

2.2 中药外用，舒筋活络 《理瀹骈文》载：“外治之理，即内治之理，外治之药，即内治之药，所异者法耳。”目前治疗KOA的中药外用方法多种多样，包括：中药外敷、中药熏洗、穴位贴敷、中药塌渍、艾灸等。温阳阳等[26]以补肾活血方内服联合中药塌渍治疗KOA患者63例，4周后，患者VAS、WOMAC评分改善，关节液内IL-1β、MMP-3水平降低，基质金属蛋白酶组织抑制剂-1（TIMP-1）和TGF-βl升高，同时纠正氧自由基代谢紊乱，相较于口服塞来昔布联合中药塌渍治疗改善更明显。郭天旻等[27]运用石氏三色敷药外敷患膝疼痛处，4周后，患者WOMAC疼痛、僵硬、躯体功能评分均改善，相较于双氯芬酸二乙胺乳胶剂外涂效果更佳；殷梦媛等[28]采用膜韧膏贴在患膝处，4周后，WOMAC评分下降且三维步态分析显示膝关节功能改善，相较于复方紫荆消伤巴布膏在膝关节功能改善方面更明显。陈瑜等[29]使用艾灸熏蒸膝关节周围，每次60 min，两天1次，4 周后，总有效率显著优于针刺组（89．3%比 42．9%），同时降低患者血清TNF-α、IL-1β和MDA水平，有效减轻患者疼痛症状。雷晓凤等[30]应用腿浴疗法，将药液浸润至患膝足三里附近，每次泡洗30 min，每周3次，治疗10次后，临床治愈率显著高于对照组（61．29%比 26．67%）。

在补肾与活血的基础上，酌加散寒除湿之药，不仅可以抗御外邪，同时通利关节，有利于机体的功能活动。《医学传心录》记载：“风、寒、湿气侵入肌肤，流注经络，则津液为之不清，或变痰饮，或成瘀血，闭塞隧道。”临证选择时，羌活、白术、防己、茯苓等灵活运用。羌活散表寒，祛风湿，利关节；与独活常相须使用，适合于透皮吸收的挥发油，故适用于外敷、外用，具有局部药物浓度高、起效快的特点[31]。

2.3 推拿理筋，清利关节 《灵枢·本脏》曰：“血和则经脉流行，营复阴阳，筋骨劲强，关节清利也。”推拿手法在KOA治疗中的作用包括：膝关节周围软组织放松、减轻局部炎症反应、点穴松解软组织、增加关节活动度等，主要作用于大腿股四头肌，以中度摩擦类、按拿类和运动关节类手法为主，可起到舒筋理气行血，松解粘连，理筋复位的作用[32]。整个治疗过程应包括放松、点穴、理髌、调筋、活动关节以及以揉法为主的结束手法，点穴可发挥相关穴位治疗作用，例如阳陵泉有舒筋健膝之效，梁丘活血止痛，足三里可调动阳明经气血以润宗筋[33]。最新指南建议，对于缓解期、康复期KOA患者，可选择推拿手法治疗，有效缓解关节疼痛，改善关节活动度。但对于伴有感染、皮损、肿瘤及心脑血管疾病者，须慎用[6]。艾健等[34]研究发现，推拿可将动态力学信号通过Integrin机械感受器传入软骨细胞内，转化为化学信号，从而调控软骨细胞的增殖、分化、迁移等，促进Ⅱ型胶原和蛋白聚糖的合成，起到保护软骨的作用。孔涵等[35]发现推拿可通过改善软骨代谢、炎性反应、膝关节周围循环状态，抑制氧自由基，促进软骨修复。陈建华等[36]采用按拿结合、腘窝松解、点穴按揉、推髌法等手法结合治疗KOA患者38例，每周3次，6周后，患者HSS、VAS评分改善，总有效率达90．1%，相较于玻璃酸钠膝关节注射效果更佳。董林林等[37]应用“董氏推拿六法”（法结合膝周穴位点按进行局部肌肉松解等）配合耳穴针刺的“双轴疗法”治疗KOA，2个疗程后，患者VAS、WOMAC评分下降，且患者睡眠质量、焦虑程度均得到改善，未出现不良反应。

2.4 针刺腧穴，疏利经脉 针刺对膝痹病的治疗最早出现在《黄帝内经》，《灵枢·杂病》曰：“膝中痛，取犊鼻，以圆利针，发而间之，针大如牦，刺膝无疑。”《灵枢·九针十二原》曰：“欲以微针通其经脉，调其血气，荣其逆顺出入之会”，通过针刺治疗，起到疏利经脉，调补气血，最终达到人体阴阳平衡的状态[38]。现代研究发现针刺局部腧穴后，内源性阿片类物质、5-羟色胺和去甲肾上腺素等物质的释放可能会对疼痛感受器、炎性细胞因子和其他可以改变痛觉的生理机制产生影响，起到良好的止痛效果[39]。寇龙威等[40]研究发现，针灸可通过减少炎性因子表达，调控软骨细胞增殖与凋亡，平衡细胞外基质降解，增强肌力，改善局部微循环等方式发挥治疗效果。作为KOA常规治疗手段，指南建议全病程使用针刺疗法，可有效缓解膝关节疼痛、僵硬、肿胀等症状，对饥饿、疲劳或精神紧张的患者应禁止使用[6]。陈瑜等[41]选取28例KOA患者患侧内膝眼、犊鼻、鹤顶、血海、梁丘、足三里、阿是穴行针刺治疗，留针30 min，4周后，患者NRS评分、WOMAC疼痛、僵硬、功能以及总分均显著降低。刘淑如等[42]通过温针灸（取穴：内膝眼、犊鼻、足三里、悬钟）联合涌泉灸治疗，6周后，患者膝关节腔内积液量及血清中IL-1β、TNF-α、超敏 C-反应蛋白（hs-CRP）均降低，总有效率达93．3%。张晓晓等[43]通过针刺（取穴：膝阳关、膝眼、梁丘、阳陵泉、足三里、阴陵泉）联合赵氏雷火灸（取穴：膝眼、梁丘、阳陵泉、阴陵泉）治疗39例KOA患者，3周后，患者VAS、WOMAC评分改善，血清IL-1水平显著降低，总有效率达92．31%。

2.5 针刀松解，痛痹解结 针刀疗法是目前常用的治疗KOA的非手术疗法之一，它将传统针灸针和西医手术刀有机结合，通过对膝关节周围韧带组织进行切割，松解粘连，恢复力学平衡，破坏外源性愈合条件，促进内源性愈合[44]。王洋等[45]对39例KOA患者采取针刀治疗（选取胫腓骨肌腱止点、股骨下端、膝关节内外侧副韧带及髌周阳性反应点及异常结节），对照组采用针刺治疗，4周后，患者静止、走路和爬楼梯时的VAS评分均降低，针刀组除静止VAS评分外改善更明显；治疗后患者血清和关节液中透明质酸（HA）、IL-1β、IL-6、TNF-α 均显著降低（P＜0．05）。张超等[46]通过射频针刀（选取髌周、收肌结节、鹅足囊、内外侧关节间隙等处痛点）联合臭氧注射治疗KOA，4周和2个月后，患者VAS、WOMAC评分均显著下降（P＜0．05），且患者髌上 2 cm 处股内侧肌、股中间肌、股外侧肌，髌韧带中点软组张力FDD值较前增加。另一方面，由于KOA发生后，滑膜受到刺激，导致局部渗出增多，引起膝关节内压升高；针刀松解可在病变局部形成新鲜创面，改善周围血液循环，增加静脉回流，从而降低骨内压[47]。

2.6 手术介入，骨正筋柔 《素问·生气通天论篇》载：“谨和五味，骨正筋柔，气血以流，腠理以密，如是则骨气以精，谨道如法，长有天命”，强调“骨正则筋柔，筋软则骨正”。“保膝”治疗方法与此理念相一致，胫骨高位截骨术通过改变下肢不良力线，恢复膝关节正常力线，实现“骨正”；从而减轻疼痛和恢复膝关节周围软组织张力，实现“筋柔”；单髁置换仅对病变间室实施置换手术，减少了截骨量，保留较多韧带和软组织，恢复关节力线，两者均实现“骨正筋柔”理念下的“保膝”治疗，坚持“骨正筋柔、筋骨并重”的原则[48]。

3 小结

综上所述，KOA主要以肾虚为本，血瘀为标，外感风寒湿邪，合而为痹。中医药疗法通过内外兼治，补肾活血的治疗思路取得不错临床效果。但目前研究仍存在一些问题：1）临床证型分类尚未统一，同一病机体现的证型名称各不相同，降低临床可比性。2）疗效评估缺乏统一标准，无论是VAS、WOMAC评分还是血清中细胞因子水平都缺乏一个规范的疗效评价体系。3）部分单方验方通过临床经验所得，且存在方名同，药不同的情况，缺乏临床试验研究，说服力不够。4）单味中药药理研究较多，但其在具体方中的作用机制的基础研究较少。5）暂未形成规范化、标准化、适宜临床推广的内外兼治治疗方案。6）缺乏大样本、多中心的随机对照试验研究来证明中医药治疗的中远期疗效等。笔者认为：首先应“谨守病机”，随证选方，依症加减，治疗过程注重内外兼治、筋骨并重。其次，制定统一、规范的疗效评估方案。第三，加大对中药单体和单方验方的药理分析，同时结合临床试验增强说服力。第四，完善具体、规范化的诊疗方案，实现临床推广应用。第五，针对临床常用方、经验方进行高质量的临床随机对照试验，使中医药在KOA的诊疗、临床和基础研究方面取得更大突破。