儿茶酚胺敏感性多形性室性心动过速的遗传学机制及治疗研究进展

景冠军

(北京市海淀区北下关社区卫生服务中心 北京 100081)

CPVT属于一种罕见且高度恶性的遗传性心律失常。CPVT以多态或双向性室性心动过速(ventricular tachycardia，VT)为主要特点，可在体育锻炼或情绪压力由儿茶酚胺触发导致发病，患者通常无结构性心脏病[1～3]。CPVT多起始于儿童时期，临床症状主要变现为心悸、头晕甚至抽搐等，CPVT患者预后效果个体差异较大[4]。本研究对CPVT的遗传机制以及临床治疗进展进行了综述，具体如下：

1 临床诊断

标准化的运动压力测试是诊断CPVT最可靠的方法之一。国际上把平板运动试验作为诊断CPVT的金标准[5]。室性心律失常出现时，窦率超过一个单独的阈值率，通常在心率为110-130bpm时。当窦率进一步增加时，心律失常变得更加复杂，由早产儿心室复合物、对联、双核和双向或多态VT组成，常按此顺序出现。运动诱导、高度可重复的多态VT是CPVT的重要诊断标准之一。当运动应激试验停止时，心律失常逐渐消失。超声心动图是排除结构性心脏病的必要条件。心脏肿瘤、冠状动脉异常或不同的心肌病通常不存在杂音，而对于CPVT诊断，还应当应排除电解质异常以及使用任何已知的触发心律失常的药物。如果病人的窦性心律在监测过程中超过个人心律失常诱导阈值，24小时Holter监测可能揭示CPVT典型的心律失常。24小时Holter监测对尚未进行运动压力测试的年轻、身体活跃的儿童非常有用。

2 遗传学机制

迄今为止，医学研究者已经发现了CPVT的5种相关致病基因，主要包括RyR2基因突变、集钙蛋白(Calsequestrin,CASQ2)基因突变、反式2，3烯酰辅酶A还原酶样蛋白(trans-2,3-enoyl-CoA reductase-like protein,TECRL)基因突变、CaM基因突变、TRDN基因突变，除此之外，还有KCNJ2基因，医学研究者认为，该基因可能也属于CPVT的致病基因。其中，RyR2基因突变属于CPVT基因突变所有分类中最为常见的一种，突变比例能达到一半多，但其导致CPVT的相关机制并不十分清楚；CASQ2基因突变在CPVT基因突变所有分类中占比4%左右，其主要存在纯合突变和复合杂合突变两种方式；TECRL基因突变可能与其R196Q纯合突变、杂合突变有关，可以致使临床上CPVT与长QT综合征的重叠，但是，目前来看，关于上述的机制并不明确；CaM基因突变致使机体产生CPVT的相关机制也并不清楚，但是，其可能与CALM3-A103V的突变有关；TRDN基因突变会致使机体的蛋白表达减少，在这种情况下，可能会最终致使机体发生钙超载，从而发生CPVT[6～10]。CPVT常见遗传机制主要包括染色体显性遗传(CPVT1)、隐性遗传(CPVT2)，其中更为常见的1型CPVT(MIM#604772)是由染色体上的心脏Ryanodine受体基因RyR2突变引起的1q42-q43肌浆网钙释放缺陷的结果[11]。在常见染色体隐性变异体中，2型CPVT(MIM#611938)作为一种致病基因，是位于1p13-21染色体上的心脏钙序列素基因CASQ2。CASQ2为一种钙缓冲蛋白，在控制肌浆网向胞浆的钙释放中起着积极的作用。到目前为止，RyR2基因有70多个已知突变，与CPVT相关的CASQ2基因有7个已知突变。在<2%的CPVT患者中，RyR2基因的突变已在大约50%案例和CASQ2基因中被发现，其他未知的CPVT基因可能存在。

3 治疗和预后

未经治疗的CPVT病例在20-30岁时的累积死亡率为30-50%，因此CPVT患者需及时采取恰当的临床治疗，以提高其生存率[12]。临床上治疗CPVT的主要方式包括药物治疗、手术治疗、基因治疗3种，其中，药物治疗是CPVT患者的主要治疗方式，目前临床把β-抗肾上腺素能药物作为其首选药物。β-受体阻滞剂是有效的预防晕厥再发作的药物，CPVT患者需要终身应用。对于部分实施过心脏骤停、持续VT或切分术的患者，尽管β-阻滞剂具备一定的临床疗效，但植入式心脏复律除颤器仍是十分关键的。规律的药物对于提高CPVT患者的存活率十分关键，因为即使少了一剂也可能导致心律失常，并增加猝死的风险。运动应激试验和Holter监测可能有助于帮助确定CPVT患者的β抗肾上腺素使用剂量，通过药物来控制心律失常。该药物的目的是避免CPVT的心率超过阈值心率，一些研究报告了β-抗肾上腺素能药物能够有效的预防心血管事件，然而，也有一些临床研究报告了其治疗后仍存在高复发率情况，甚至猝死[13]。尽管钙通道拮抗剂联合β抗肾上腺素药物已被证明能显著减少CPVT患者运动引起的室性心律失常，但目前临床对影响患者用药后的疗效的因素尚未明确。

4 总结

CPVT是一种在没有心脏结构缺陷的情况下所发生的恶性遗传性心脏心律失常，具备较高的死亡率[14]。CPVT患者多经历了室性心律失常、过度运动、情绪紧张或接触过儿茶酚胺，除了典型的临床案例外，也有非典型CPVT病例的报道，如合并阵发性心房颤动或睡眠中突然死亡[15]。CPVT的临床诊断相对较为困难，尤其是婴幼儿患者。当遇到类似症状时，应进行运动心电图和Holter监测，而CPVT不能通过静息心电图或其他心脏研究诊断。有时，运动引起的心律失常只能在第一次切分发作后延迟数月或更长时间后才能表现出来，这强调了在高度怀疑CPVT时反复运动应激试验的必要性。在新的CPVT诊断的情况下，必须将评估扩大到其他家庭成员，以寻找其他潜在的CPVT患者。在已知基因突变的情况下，通过基因检测筛选家庭成员是可能的。在大多数CPVT病例中，β-抗肾上腺素能药物可以预防症状。药物治疗在所有CPVT病例中均有提示，包括诊断为CPVT基因缺陷的无症状患者。但是关于CPVT患者的遗传机制以及影响其药物治疗效果的因素仍有待临床进一步研究。