药物涂层球囊在分叉病变中的应用

刘文 魏芳晶

冠状动脉（冠脉）分叉病变指冠脉病变邻近或累及较大分支血管开口部，并且分支血管对患者心肌供血具有明显价值，在介入治疗过程中不可忽视。分叉病变在临床经皮冠脉介入术（PCI）中占15%～20%[1]。PCI 为治疗分叉病变的首选方法。分叉病变PCI 的手术操作难度高，术后支架内再狭窄、支架内血栓、主要不良心血管事件（MACE）发生率高。冠脉分叉病变解剖结构特殊，在治疗过程中易出现并发症[2]，其中分叉嵴移位及“铲雪效应”导致的分支血管闭塞是最严重的并发症。因此，分叉病变治疗的重点和难点在于避免边支血管闭塞。冠脉分叉病变特殊的解剖结构也导致无法采用统一的治疗策略，所以衍生出不同术式，但最佳策略尚无法确定。药物涂层球囊（DCB）广泛用于小血管病变及支架内再狭窄的治疗，其探索性治疗已延伸至分叉病变，为分叉病变的治疗带来更多选择。本文介绍分叉病变DCB 治疗策略的研究进展。

1 DCB在分叉病变治疗中的优势

DCB 是表面覆有抗增殖药物涂层的半顺应性球囊，通过快速扩张球囊，可将药物从亲水基质转移到血管壁[3]。在治疗分叉病变时裸金属支架（BMS）、药物洗脱支架（DES）的植入可能损伤血管内皮，易导致支架内血栓形成及血管再狭窄。尽管DES 可通过缓慢释放药物缓解血管炎性反应，减少血管内血栓形成，降低MACE 发生率，但其无法有效、灵活地治疗分叉病变[4]。DCB 直径小，有半顺应囊性结构，可通过解剖复杂及参考直径较小的病变血管。DCB 的囊状结构与血管接触的面积大，释放药物均匀，不易形成药物释放盲区。在术中操作时，DCB 的操作难度及花费时间均低于支架植入，并且可保留血管原有解剖结构，在术后出现血栓形成及再狭窄时可提供再次治疗机会。普通球囊作为常用器械，在治疗分叉病变时可灵活保护分支血管，但其未能有效减轻血管内皮损伤及减少MACE 发生率。DCB 既保留了DES 的抗炎能力，又具有普通球囊的灵活性，可以在治疗时快速释放抗增殖药物，长期有效抑制血管内皮增生及炎性反应，还不会在病变部位留下残留物质，减少了病变部位血栓形成及支架内再狭窄风险，符合介入无植入理念。国际专家共识中提到，使用DCB 可减少抗血小板治疗的疗程，对于出血风险高的患者（如近期出血或需紧急手术），DCB 治疗后可行单一抗血小板治疗[5]。在病情稳定的新发血管病变患者中，采用单一DCB 治疗后，仍推荐双联抗血小板治疗（DAPT），治疗时间为4 周。虽然DCB 的抗血小板治疗方案存在争议，但近期的试验显示在高出血风险患者中使用DCB 或使用DCB 后常规抗血小板治疗均显示良好的临床效果[6-7]。

2 DCB联合单支架治疗分叉病变

欧洲分叉病变俱乐部提倡分叉病变治疗应遵循KISSS 原则（Keep It Simple，Safe and Swift），即简单、快速、安全完成手术，各类指南及共识推荐单支架技术作为冠脉分叉病变时的首选[8]。在治疗分叉病变时，为避免术中边支血管闭塞，提高手术成功率，术者常会使用导丝、球囊、导管等保护边支血管[9]。已有研究表明，DCB 治疗分叉病变已显现出良好的临床效益。单支架联合DCB的术式主要包括：主支和分支 DCB＋主支 BMS；分支 DCB＋主支 DES。PEPCAD Ⅴ试验纳入 28 例分叉病变患者，使用DCB 对分支和主支血管扩张，然后将BMS 植入主支中，最后使用普通球囊对分支开口进行扩张。术后9 个月血管造影结果显示，主支血管中的支架内晚期管腔丢失（LLL）为（0.38±0.46）mm，而分支血管中的病变内LLL为（0.21±0.48）mm，提示DCB 联合BMS 在治疗分叉病变时手术成功率高，短期临床预后好[10]。然而，BMS 较DCB 有更高的血管内血栓形成风险，故目前较少用于临床治疗，最常用、研究最多的术式是主支DES＋边支DCB。BEYOND 研究是 1 项多中心随机对照试验，研究纳入222 例分叉病变患者，在主支血管植入DES 后分支血管使用DCB（n＝113）或普通球囊（n＝109），术后9 个月随访造影结果显示DCB 组分支血管的LLL 低于普通球 囊 组[（0.06±0.32）mm 对（0.18±0.34）mm]，MACE 的发生率低于普通球囊组（0.9%对3.7%），结果证实在治疗新发的非主干冠脉分叉病变时，使用DCB 扩张分支血管可减少靶病变狭窄情 况[11]。DEBSIDE研究[12]招募了52例冠脉分叉病变患者，采用主支DES＋分支DCB 进行治疗。术后6 个月分支LLL 为（0.04±0.34）mm，主支LLL 为（0.54±0.60）mm。随访1年后发现，冠脉分叉病变患者主支和分支靶病变血运重建（TLR）出现明显差异，分别为6%和2%。DEBSIDE 研究与BEYOND 研究操作类似，但BEYOND 试验由操作者决定是否对主支和边支血管进行预扩张，而DEBSIDE 试验是在主支和边支血管预扩张后，再进行下一步操作。在使用DCB 前预扩张可导致血管解剖结构改变，并且可能引起夹层。卜金钟等[13]采用分支血管预埋DCB 或普通球囊保护，在主支植入支架时采用对吻保护，再使用普通球囊进行主支支架扩张的方法治疗分叉病变，术后6 个月时，DCB组MACE 发生率低于普通球囊组。PEPCAD Ⅴ 研究、卜金钟等的研究、BEYOND 研究和DEBSIDE 研究均使用主支DES＋分支DCB 的策略治疗分叉病变，但分别在支架植入前、植入中和植入后采用DCB 处理边支血管，在短期内均取得了良好的临床预后。在主支支架植入后，DCB 由支架网眼到达边支时，可能出现支架变形、药物涂层破坏、球囊变形、球囊通过困难等情况。尽管如此，部分学者认为将DCB 治疗作为最后步骤，而不是在支架植入前或植入时进行，并尽可能保留两个分支，可减少分支血管扩张时支架移位和抗增殖药物的分散，所以球囊使用的最佳时机存在争议。随着DCB 和介入技术的发展，越来越多的研究证实主支DES＋边支DCB 的策略在治疗分叉病变方面有一定潜力，但这些试验多选取小血管病变（参考直径＜2.75 mm），并且排除了左主干等特殊类型病变[14]。因此，此术式的临床获益情况仍需高质量研究验证。

3 DCB联合双支架治疗分叉病变

分叉病变指南推荐，对于复杂病变，双支架技术的临床效益优于单支架技术，DEFINITION Ⅱ研究[15]也显示在复杂病变时推荐采用双支架策略。对于一些重要部位的大血管（边支直径＞2.5 mm并伴有明显狭窄），双支架策略更优于临时支架策略[16]。在临床治疗分叉病变时，有20%的患者需要植入2 个支架[17]。常用的双支架植入包括双支架技术（主分支支架置入）和临时T 支架技术（主支支架植入，必要时分支植入支架）。双支架技术无法覆盖分叉嵴部，或者会在嵴部形成3 层支架网，可增加再狭窄风险，故DCB 还可用于双支架植入前对分叉血管进行预处理，通过处理支架无法覆盖的分叉嵴部，减少支架内再狭窄及支架内血栓形成的可能。Stella 等[18]纳入117 例分叉病变患者并采用3 种不同方式治疗，但6 个月后造影显示使用双支架联合DCB 预处理的患者LLL 大于其余2 组。而12 个月的临床随访结果显示，DCB 预处理组的支架内再狭窄率及MACE 发生率高于主支DES＋边支普通球囊处理组，但低于主支BMS＋边支普通球囊处理组。研究表明，在使用临时T 型支架技术时，用DCB 对主支和分支血管进行预处理未能显示出比BMS 更好的血管造影结果和临床预后，而DES 的造影结果优于DCB 和BMS，这可能与试验中使用的DCB 与DES 种类及冠脉测量方法不同有关，但其为临时T 支架联合DCB 治疗分叉病变提供了新思路。在使用主支DES＋边支DCB 策略治疗分叉病变时，当主支植入支架，分支残余狭窄＞50%或病变限制血流时需要植入支架，这种事件的发生率为5%。为覆盖病变，一般使分支支架突入主支血管稍许，但该操作复杂。使用DCB 处理边支后，会在嵴部留下抗增殖药物，无论支架是否覆盖嵴都可抑制内膜增生。然而，双DES 联合DCB治疗时，抗增殖药物在体内浓度高，可能会影响远期预后。Colombo 等[19]认为在采用双支架技术治疗分叉病变时，任何优化的双支架技术都与支架内再狭窄病变血栓形成相关，不同技术可能会产生不同效应，但是对于分叉病变，治疗最终结果远比术式的选择重要。采用DCB 进行预处理，为双支架技术的改进提供了新思路。

4 单纯应用DCB治疗分叉病变

单纯应用DCB 即“DCB-only”的概念由国外研究者Sgueglia 及Todaro 提出，是在对分叉病变进行充分预扩张，评估血管撕裂的程度后，应用DCB扩张并释放药物，以避免过多支架的植入。大量研究证明，DCB-only 策略对治疗小冠脉病变是较好的策略[20]，在冠脉直径＞2.8 mm 或合并糖尿病的患者中也有较好的临床效益[21]，但其在分叉病变中的作用，缺乏足够的临床数据支持。Schulz 等[22]对39例冠脉分叉病变患者采用DCB-only 策略进行治疗，在术后4 个月的临床随访中，所有患者无死亡、心肌梗死或卒中。在30 例采用血管造影随访的患者中，仅3 例出现靶血管再狭窄，证实使用DCB-only策略干预治疗新发分叉病变是安全的，并且靶血管再狭窄发生率和TLR 率低，但该实验随访时间短，无相应对照组。PEPCAD-BIF 是1 项多中心随机对照试验，该研究对64 例分叉病变患者预处理后分为DBC 组和普通球囊组，9 个月后DCB 组的LLL 小于普通球囊组（0.13 mm 对0.51 mm，P＝0.013），且DCB 组的靶血管狭窄率低于普通球囊组（6%对26%，P＝0.045），提示DCB-only 策略可降低靶血管再狭窄及TLR 的发生，并且可减少分叉嵴移位，维持自然血流分布[23]。Bruch 等[24]则对比了DBC-only 策略（n＝70）与主支DES＋边支DBC策略（n＝57）治疗分叉病变的临床预后，在术后 9 个月的随访中，2 组在 MACE（6.1%对7.3%）和 TLR（4.5%对3.6%）方面没有差异，证实了DCBonly 策略治疗分叉病变安全有效，是可替代主支DES＋边支DCB 治疗分叉病变的策略。DCB-only策略体现了介入无植入的原则，为后续治疗提供了机会，且可在术中避免铲雪效应及分叉嵴移位。然而，在目前研究中，这种术式多用于小血管病变，在临床中是否采用DCB-only 策略治疗分叉病变，需要结合病变的复杂程度，在预处理后进行评估。依据目前临床试验数据来看，尽管DCB-only 策略在术中及术后有良好的临床效应，但符合使用此方法的病例较少，对于这种术式的研究更少。

5 DCB联合其他技术治疗分叉病变

可降解支架及冠脉粥样硬化切除术等也被用于分叉病变PCI，由于可降解支架的特殊性质，与DCB 联用也可达到介入无植入的目标。Buiten 等[25]对1 236 例分叉病变患者的介入治疗情况进行分析，发现无论单支架或双支架技术，使用可降解支架治疗分叉病变3 年内的临床结果与使用DES 无明显差异。这说明可降解支架可替代DES 治疗分叉病变，与DCB 联合可能产生较好的临床效益。Piraino 等[26]在光学相干成像指导下，使用可降解支架和DCB 处理了1 例右冠脉后降支及左心室后支分叉病变。术后6 个月行冠脉造影，患者靶血管通畅，未见管腔闭塞及支架内再狭窄等发生。由于可降解支架较硬，无法灵活通过分叉病变，并且在术后可能会出现血管回缩、支架碎裂、支架贴壁不良等问题。可降解支架联合DCB 处理冠脉分叉病变可能会增加支架内再狭窄、支架内血栓的发生率，但该术式不失为一种不留植入物的方法。Elwany等[27]回顾了40 例使用可降解支架联合DCB 治疗分叉病变的患者，手术成功率为100%，术后 15 个月随访时没有发生MACE，仅1 例（2.5%）靶血管重建，提示可降解支架联合DCB 治疗冠脉分叉病变在中期和长期临床随访中是可行和有效的。Kitani等[28]纳入129 例分叉病变患者，首次评估冠脉粥样硬化斑块切除术后追加DCB 治疗主支分叉病变的疗效和安全性，结果显示在术后12 个月随访过程中，靶血管失败率为10.9%，而6～15 个月的造影结果显示，靶血管重建的发生率为3.1%，该研究证实了冠脉粥样硬化斑块切除术后额外的DCB 治疗具有良好的临床效果和较小的分支损伤，可作为分叉病变的最佳非支架PCI 策略。Okutsu 等[29]发现冠脉粥样硬化斑块切除术后进行DCB 治疗，可能减少支架植入数量，并具有良好的短期效果。对于特定的分叉病变，这种策略可能是不错的选择，但需进一步长期观察来评估该策略的临床效益。可降解支架及冠脉粥样硬化斑块切除术联合DCB 治疗分叉病变可减少异物的植入，降低血管内血栓形成风险，改善临床预后，但作为新兴的治疗方式，其安全性、有效性仍需要更多优质试验验证。

6 小结

DCB 治疗分叉病变显现出良好的临床效益，但并不能认为它是最佳的治疗方式。DCB 策略治疗分叉病变还存在以下不足：（1）缺乏高质量的大型随机对照试验证实DCB 的有效性，对参与试验的患者缺乏长期随访。（2）分叉病变的治疗目前无统一的介入策略，主支DES＋边支DCB 是常用的术式。（3）DCB 治疗的操作，如是否预处理、怎么处理、处理到什么程度，主支与分支DCB与DES 的植入顺序，补救支架如何植入，主支和边支是否需要对吻、什么时间对吻等也无定论。（4）对于大分支（参考直径＞2.75 mm）、左主干、糖尿病等特殊情况的分叉病变研究较少。（5）与传统的DES 相比，DCB 的价格高昂。

DCB 治疗分叉病变已展现出良好的临床潜力，随着探索性治疗的深入，DCB 将为分叉病变的治疗提供新的思路，带来新的临床效益。