非他汀类降脂药物研究现状

刘建华 王俊利 程蒋 吴双

近年来，中国人群血脂异常患病率明显增加。2012 年全国调查结果显示，中国成人血脂异常总患病率高达40.4%[1]。在全球范围内，超过一半的冠状动脉粥样硬化性心脏病（冠心病）与胆固醇升高有关[2]。对血脂异常的治疗，指南推荐首选他汀类药物[3]，他汀类药物是首个能降低动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD）事件风险的药物，但CHILLAS 研究[4]显示低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）基线水平较低的急性冠脉综合征（ACS）患者（我国LDL-C 的基线水平较欧美普遍偏低）在接受他汀类药物治疗时倍增剂量，LDL-C 进一步降低的幅度仅约6%，即“他汀疗效6%效应”，大剂量使用他汀类药物的临床效益并不明确，不良反应却成倍增加。尽管他汀类药物是降脂治疗的基石，但只有49.4%的患者达到了理想的LDL-C水平，对于心血管疾病极高危人群而言，有近80%的患者血脂水平难以达标[5]。本文介绍非他汀类降脂药物的研究进展。

1 降LDL-C类药物

全球疾病负担研究（GBD）2017 中国资料显示，LDL-C 水平升高是中国心血管疾病的第三大归因危险因素，仅次于高血压和高钠饮食[6]。在DYSIS-China 研究纳入的25 317 例患者中，二级预防组LDL-C 达标率（LDL-C 目标值＜1.8 mmol/L或降幅＞50%）仅为33.09%。部分心血管疾病高危患者在接受高强度他汀类药物（HIS）治疗后仍未达到目标LDL-C 水平，降低LDL-C 的新型降脂药物受到关注。

1.1 Inlisiran

Inclisiran 与目前已经批准上市的全人源IgG型单克隆抗体依洛单抗（evolocumab）和阿莫罗布单抗（alirocumab）同属于前蛋白转化酶枯草杆菌蛋白酶/Kexin-9 抑制剂（PCSK9i）。PCSK9 分子可与肝细胞表面的低密度脂蛋白受体（LDLR）结合形成复合物，导致其被内吞到肝细胞后进入溶酶体中降解[7]，这是PCSK9i 作用的基础。单克隆抗体通过阻止PCSK9 与LDLR 的结合发挥作用，而inclisiran 是人工合成的小干扰RNA（siRNA）分子，通过阻止PCSK9 mRNA 的转录抑制其表达[8]。Inclisiran 作用更加持久，每6 个月注射1 次可使LDL-C 水平降低约50%，且药物耐受性和安全性较好，在1 项Ⅲ期临床试验中，发生最多的不良反应是注射部位反应，未发生严重不良事件[9]。即将进行的ORION-13 和ORION-16 试验将评估inlisiran在青少年（12～17 岁）中的安全性和有效性。

1.2 Evinacumab

Evinacumab 是血管生成素样蛋白3（ANGPTL3）单克隆抗体，在对纯合子家族性高胆固醇血症（HoFH）患者的治疗中脱颖而出。HoFH 主要的病理机制是LDL 受体受损或缺失，导致循环中LDL-C 在肝脏的清除率降低，传统的降脂治疗（如他汀类药物和PCSK9 抑制剂）通过上调LDLR 表达发挥作用，对这些患者疗效欠佳，而evinacumab 通过调节脂蛋白脂肪酶（LPL）活性达到降脂效果，不依赖于LDL 受体，每月注射1 次即可使HoFH 患者的LDL-C 基线水平降低49%，主要不良反应是流感样症状[10-11]。Evinacumab 在2021 年2 月被美国食品药品监督管理局（FDA）批准上市，用于12 岁以上HoFH 患者的治疗或其他患者的辅助降脂治疗。

1.3 Obicetrapib

Obicetrapib 属于胆固醇脂转运蛋白（CETP）抑制剂，可增加血浆中的高密度脂蛋白（HDL）水平，并降低LDL-C 水平。早期研究认为obicetrapib通过增加HDL 水平，减少ASCVD 事件，但近期研究发现它也是通过降低LDL-C 水平，减少ASCVD事件。CETP 是在肝脏中合成的糖蛋白，功能是协调脂质交换，促进胆固醇酯（CE）和三酰甘油（TG）在所有血浆脂蛋白颗粒之间的双向转移，使CE 从HDL 向极低密度脂蛋白（VLDL）、中间密度脂蛋白（IDL）和低密度脂蛋白（LDL）转运，IDL 和LDL 再通过LDLR 在肝脏被分解；在CE 转运的同时，TG 以等分子比例反方向转运，HDL 变得富含TG 而被脂蛋白脂肪酶（LPL）和肝脂酶（HL）水解。HDL 颗粒摄取组织中游离胆固醇，经卵磷脂胆固醇酰基转移酶（LCAT）催化生成CE，进入下一步循环，从而加速外周组织胆固醇流出。目前认为CETP 通过2 种机制促进CE 和TG 在血浆中不同脂蛋白组分间的转移，包括穿梭机制与隧道机制。这使VLDL 或LDL 颗粒富含CE 并缺乏TG，而HDL 颗粒富含CE 和TG，促进了动脉粥样硬化的发生。早期日本的研究中发现，CETP基因突变可导致几个家族高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）血浆水平显著升高，LDL-C 血浆水平降低，这引发了学者研究抑制CETP 的兴趣，意图复制CETP基因突变的效果。然而，研发的3 种CETP 抑制剂（torcetrapib、dalcetrapib 和evacetrapib）在多个大型Ⅲ期临床试验中均未显示可减少ASCVD 事件，仅有obicetrapib 被证明可减少ASCVD 事件。Obicetrapibd 的优势是能够口服，不会出现局部注射的不良反应，在1～25 mg 剂量范围内终末半衰期为121～151 h。CETP 抑制剂还可降低新发糖尿病的风险，改善糖耐量和胰岛素敏感性。Obicetrapib 已被证明能显著降低LDL-C 和载脂蛋白B（ApoB），如果其Ⅲ期临床试验进展顺利，可能成为第一个用于临床的CETP 抑制剂[12]。

1.4 Bempedoic acid

Bempedoic acid 是1 种新型口服降脂药，其代谢产物ESP15228 被肝脏中表达的酰基辅酶A 合成酶1（ACSVL1）活化成ESP15228-CoA 和ETC-1002-CoA，后者抑制ATP-柠檬酸裂解酶（ACL）。ACL 是3-羟基-3-甲基戊二酰辅酶A（HMG-CoA）还原酶的上游酶，可进一步导致肝脏合成胆固醇减少。该药建议用于最大剂量的他汀类药物治疗后仍不达标的患者，或对他汀类药物不耐受的患者[13]。Bempedoic acid 在临床试验中已被证实可降低LDL-C 水平15%～25%，与依折麦布联用可降低LDL-C 水平38%[14]。

2 脂蛋白（a）相关药物

50 多年前，Berg、Mohr 等[15-17]发现了脂蛋白（a）[Lp（a）]。20 世纪80 年代末，编码载脂蛋白A（ApoA）的LPA基因被发现，该基因将Lp(a)与LDL 区分开来。Lp(a)是一种与LDL 类似的大分子蛋白，仅存于人类、猿类、刺猬和旧大陆猴（狭鼻猴）中，是冠状动脉粥样硬化的独立危险因子。与一般人群中LDL-C 水平的正态分布不同，Lp(a)水平分布不呈正态分布，大多数成年人的Lp(a)＜50 mg/dL[18]。与LDL 相比，Lp(a)多1 条ApoA，ApoA 与载脂蛋白B100（ApoB100）通过二硫键共价连接，3 个二硫键形成特殊的三环状结构（kringle 域），该结构类似于纤溶酶原。Lp(a)在血浆中停留的时间长，可能是由于ApoA 组分干扰了Lp(a)与LDLR 的对接，降低了通过LDLR 的清除率。Lp(a)可携带氧化磷脂（OxPL）进入血管壁，OxPL 代谢物引发炎性反应和钙化，促进动脉粥样硬化形成[19]。

虽然研究支持Lp(a)升高与心血管疾病发病有关，但尚未有研究表明降低血浆Lp(a)能显著减少心血管事件，也没有确定Lp(a)降低到某个阈值与临床获益的关联。他汀类药物不仅不能降低Lp(a)，还会使其水平上升10%～20%，这使降Lp(a)类药物受到关注。

2.1 AKCEA-APO(a)-LRx

AKCEA-APO(a)-LRx 是Akcea 公司和Ionis Pharmaceuticals 公司联合开发的反义寡核苷酸（ASO），用于降低心血管疾病高风险患者的Lp(a)水平，在2019 年2 月被诺华（Novartis）公司购买，又名TQJ230 注射液。该药能与LPA mRNA 靶向结合，特异性降低Lp(a)水平。AKCEA-APO(a)-LRx 以剂量依赖的方式降低Lp(a)水平，每4 周 20 mg的剂量使Lp(a)水平降低35%，每4周40 mg 的剂量使Lp(a)水平降低56%，每2 周20 mg的剂量使Lp(a)水平降低58%，每4 周60 mg 的剂量使Lp(a)水平降低72%，每周20 mg 的剂量可使Lp(a)下降80%[20]。正在进行的1 项Ⅲ期临床试验（NCT04023552）将评估AKCEA-APO(a)-LRx 对心血管疾病患者终点事件的影响，预计于2025 年 5 月完成。

2.2 Olpasiran

Olpasiran 是一种合成的、N-乙酰半乳糖胺偶联的双链siRNA，旨在直接抑制肝细胞中LPA mRNA 的翻译，并能有效降低血浆Lp(a)水平。Olpasiran 以剂量依赖的方式降低Lp(a)水平，单次给药5～8 周后Lp(a)较基线降低80%以上。受试者对olpasiran 单次给药耐受良好，9 mg 或更高剂量给药后效应可持续数月[21]。正在进行的1 项 Ⅰ期临床试验（NCT03626662）旨在评估olpasiran在血浆Lp(a)升高的受试者中的安全性、耐受性、药代动力学和药效学，预计在2023 年2 月完成。

3 TG相关药物

3.1 Volanesorsen

Volanesorsen（Waylivra）是一种载脂蛋白C-Ⅲ（ApoC-Ⅲ）mRNA 的反义寡核苷酸抑制剂，由Ionis制药公司通过其子公司Akcea Therapeutics 研发，用于治疗家族性乳糜血综合征（FCS）、高三酰甘油血症和家族性部分脂肪营养不良（FPL）。Apo C-Ⅲ存在于富含TG 的脂蛋白和高密度脂蛋白（HDL）中，通过抑制LPL 和肝脏脂蛋白受体摄取，使肝脏合成富含TG 的脂蛋白的能力增加，同时降低其清除率[22-23]。Apo C-Ⅲ抑制剂可显著降低TG，1 项为期52 周的Ⅲ期临床试验（NCT02211209）招募了66 例家族性乳糜血综合征患者，接受volanesorsen 治疗的患者ApoC-Ⅲ水平较基线水平（25.7 mg/dL）下降，3个月平均下降84%[24]。Volanesorsen 的主要不良反应为血小板减少，极少发生重度血小板减少，但与出血事件无关，并可在停药后恢复正常[25-26]。

3.2 Vascepa

Vascepa 是全球首个获批的高纯度二十碳五烯酸（EPA）处方药，其将EPA 乙酯化形成二十碳五烯酸乙酯（IPE）并提升了药物稳定性，使IPE 含量≥95%，国内暂无类似产品获批，目前仅在海南博鳌乐城进行试点。Vascepa 于2012 年获FDA 批准用于严重高三酰甘油血症（TG≥500 mg/dL）成人患者，以降低TG 水平。1 项纳入8 179 例患者的 Ⅲ期临床试验（NCT01492361）结果提示Vascepa联合他汀类药物在预防混合性血脂异常高危患者的长期心血管事件方面明显优于单独使用他汀类药物，联合治疗可使首次发生主要不良心血管事件的相对风险降低约25%[27]。另外1 项EVAPORATE研究采用连续冠状动脉计算机体层摄影血管造影（CTA）评估斑块特性，发现在他汀类药物治疗的基础上联用IPE 治疗可使不稳定斑块体积缩小17%[28]。正在中国长沙进行的1 项Ⅲ期临床试验（NCT04239950）纳入了300 例空腹TG≥ 500 mg/dL 且＜2 000 mg/dL的患者，评估二十碳五烯酸乙酯在中国严重高三酰甘油血症患者中的疗效和安全性，预计在2023年12 月完成。2021 年在第十五届东方心脏病学会议上公布了Vascepa 在中国的Ⅲ期临床试验结果，显示接受12 周剂量为4 g/d 的Vascepa 治疗后，患者TG 中位数降低了19.9%。Vascepa 剂型为1 g 胶囊，推荐剂量为每日4 g（分2 次服用）[29]。目前单价为2.45 美元/粒，患者每年的治疗费用为3 577 美元[30]。

4 小结

近年来兴起的新疗法，包括CETP 抑制剂、ANGPTL3 单克隆抗体、基因沉默疗法（ASO 与siRNA）等，可用更低的剂量使降脂效果维持更长的时间，且减少了药物的脱靶效应，有望进一步降低ASCVD 的剩余风险，但是需要评估其长期安全性、耐受性和对临床结果的影响。大量证据表明，即使在循环LDL-C 水平非常低的情况下，也存在与ASCVD 发病率和死亡率增加相关的残余心血管风险[31]，如何达到最佳降脂效果值得进一步研究。