以未分化结缔组织病始发而逐渐演变的自身免疫性疾病伴急性早幼粒细胞白血病1例及文献复习

赵海涛,李 莉,王瑞芳,孙明东

(滨州市人民医院，山东 滨州 256600)

未分化结缔组织病(UCTD)为风湿性性疾病早期临床表现，部分可逐渐演变为典型结缔组织病，如系统性红斑狼疮(SLE)、类风湿关节炎、多系统硬化等，自身免疫性疾病易并发乳腺癌、肺癌、胃肠肿瘤等恶性实体瘤，累及血液系统导致恶性疾病相对少见。近年来，本院收治1例以UCTD首发，表现为Evans综合征，经历强直性脊柱炎，并最终演变为SLE，半年后并发急性早幼粒细胞白血病患者，通过回顾性复习该疾病演变及诊疗过程以提高对该类疾病的认识，拓展临床诊疗思维。

1 临床资料

患者，女，25岁，既往体健，未婚未育。以反复皮肤瘀斑4个月、牙龈出血7 d、发热1 d于2015年1月11日第1次就诊于本院血液科，患者乏力，活动后心慌、胸闷，腰背隐痛，无其他不适，大小便可。入院查体：体温39.0 ℃，脉搏132次/分，呼吸频率25次/分，血压94/58 mm Hg(1 mm Hg=0.133 kPa)。神志清，精神可，贫血貌，全身皮肤、黏膜苍白，散在新鲜出血点、紫癜及瘀斑，眼睑结膜苍白，口腔可见3枚血泡，双肺呼吸音粗未闻及干湿性啰音，心率132次/分，心脏各瓣膜听诊区未闻及明显异常，腹软，无压痛及反跳痛，肝、脾肋下未及。复查血常规：白细胞12.48×109L-1，血红蛋白(Hb)60 g/L，血小板计数(Plt)1×109L-1；血生化：总蛋白(TP)54.16 g/L，血浆清蛋白29.41 g/L；自身免疫溶血性实验：Coomb′s实验阳性；尿常规：白细胞(UF) 155.00个/μL，红细胞69.20个/μL，蛋白1.0 g/L(2+)；自身免疫指标：抗核抗体1∶100，核小体阳性(+)，核糖体P蛋白阳性(+) ；大便潜血弱阳性；骨髓细胞学检查：骨髓增生活跃，红系占53%，以中晚幼红细胞增生为主，浏览涂片可见双核红及H-J小体，嗜多色细胞异常，全片见巨核细胞767个，颗粒型巨核细胞29/50；流式免疫学检查未检测到明显急性白血病相关免疫表型异常；染色体核型分析未见克隆性结构和数目异常；骨髓病理检查未见异常；请风湿科会诊，初步诊断：(1)不典型结缔组织病-SLE； (2)自身免疫性溶血伴血小板减少(Evans综合征)；(3)腰痛待查。反复给予大剂量甲强龙(注射用甲泼尼龙琥珀酸钠)160 mg第1～4，并逐渐减量治疗，并辅以成分输血、止血，促进造血治疗等，疗效差，建议给予大剂量免疫球蛋白治疗，因自费、价格高患者表示拒绝；复查血常规：白细胞16.73×109L-1，红细胞2.60×1012L-1，Hb 73 g/L，Plt 5×109L-1，中性粒细胞百分比90.41%，中性粒细胞15.12×109L-1，网纳红细胞绝对值(RET)0.121 9×1012L-1，Hb回升，但血小板仍低，出院后继续口服甲强龙12 mg 维持治疗，门诊复查血小板仍低，建议住院或上级医院就诊。

2015年3月4日第2次就诊于本院血液科，急查血常规：白细胞10.59×109L-1，Hb 63 g/L，Plt 5×109L-1。凝血功能及血生化检查未见异常。自身免疫性溶血实验：直接抗人球实验(Coomb′s)；抗免疫球蛋白G(IgG)弱阳性，抗人球蛋白(抗C3d)阴性，抗IgG、C3d弱阳性；酸溶血实验(Ham′s)阴性；蔗糖水实验阴性；自身免疫指标：抗核抗体 1∶160；外周血流式免疫学检查：红细胞和粒细胞中均未见阵发性睡眠性血红蛋白尿症(PNH)克隆；2015年3月9 日复查骨髓细胞学：有核细胞增生活跃。M/E=1.14；粒系总占48%，形态无特殊；红系总占42%，各期可见，成红细胞明显大小不等，部分嗜多染；淋、单、网均见。偶见噬血细胞；巨核细胞全片见1 000余个，原始巨核细胞占10%，幼稚巨核细胞占30%，过渡巨核细胞占55%，裸核巨核细胞占5%，血小板少见；铁染色显示外铁(-)，内铁偶见。诊断为巨核细胞增生(1 000个)，血小板减少，红系增生明显活跃(总占42%)，成红明显大小不等，部分嗜多染。铁染色阴性；骨髓流式免疫学、病理学，以及染色体核型分析检查均未见异常。心电图检查：窦性心律，短P-R间期。彩色多普勒超声：双侧颈部、锁骨上、腋下、腹股沟区未触及肿大淋巴结。胸腹部CT检查提示肝内多发低密度灶，建议增强检查；脾大，盆腔积液(少量)。诊断：(1)UCTD -SLE不除外；(2)Evans综合征；(3)腰痛。先后2次给予大剂量丙种球蛋白25 g治疗5 d，辅以激素、止血、血小板输注等治疗，2015年3月17日查血常规：白细胞17.45×109L-1，Hb 103 g/L，Plt 5×109L-1，疗效差，给予口服环孢素150 mg每12小时1次、达那唑0.2 g每天3次等二线药物治疗，3个月后复查血常规血小板恢复正常；腰背疼痛不适减轻，无其他不适。血小板恢复正常后坚持口服环孢素150 mg 每12小时1次、达那唑0.2 g每天3次治疗，1.5年后逐渐停药并自行改为口服中药治疗(具体不详)，口服中药期间腰椎及左侧臀部疼痛不适；2018年2月20日门诊行骶髂关节双源螺旋CT扫描：双侧骶髂关节组成骨对位可，双侧骶髂关节髂侧面、左侧骶骨关节面毛糙，骨质破坏，呈虫噬装、锯齿状，边缘骨质明显增生硬化，边界尚清晰，关节间隙不规则狭窄。见图1。诊断为双侧骶髂关节改变，符合强直性脊柱炎表现。人类白细胞分化抗原B27(HLA-B27)阳性；转风湿科门诊，诊断：(1)强直性脊柱炎；(2)UCTD - SLE不除外；(3)Evans综合征。口服羟氯喹、来氟米特、中药及间断针灸治疗。

图1 骶髂关节双源螺旋CT扫描

2018年3月15日因发现血小板减少3余年，头痛、头晕伴恶心、呕吐4 d第3次就诊于本院风湿科，急查血常规：白细胞14.80×109L-1，Hb 52 g/L，Plt 75.00×109L-1；血生化：钾3.4 mmol/L，总胆红素65.35 μmol/L，直接胆红素15.16 μmol/L，血浆清蛋白40.69 g/L；尿蛋白+3 mg/24 h；自身免疫指标：抗SS-A52抗体弱阳性(+)，抗核抗体斑点型1∶320；抗核糖核蛋白抗体弱阳性(+)，核糖体P蛋白阳性(+)，核小体阳性(+)，补体C3 0.658 g/L，HLA-B27检测阳性。抗磷脂抗体阳性；诊断：(1)SLE-狼疮脑病；(2)Evans综合征；(3)强直性脊柱炎。2018年3月18日查血常规：Hb 27 g/L。给予大剂量免疫球蛋白联合激素冲击、抗感染、成分输血等治疗，复查血常规：白细胞8.52×109L-1，Hb 80 g/L，Plt 100.00×109L-1，平均红细胞比容100.40 fL，中性粒细胞百分比83.20%，淋巴细胞百分比12.90%，RET% 22.12%；病情好转出院，出院后口服环孢素25 mg每天3次、甲强龙2 mg每天1次、甲氨蝶呤10 mg每周1次、骨化三醇25 μg每天1次，同时辅以叶酸、钙剂等治疗。

2020年6月12日因皮肤散在出血点5年、腰背疼痛2个月第4次就诊于本院风湿科。入院查体：血常规：白细胞1.1×109L-1，Hb 82 g/L，Plt 36×109L-1，中性粒细胞0.7×109L-1，网织红细胞百分比2.0%(偏高)，红细胞沉降率29 mm/h；血凝分析：D-二聚体 9.41 mg/L；自身免疫指标：抗核抗体(定性)阳性，滴度1∶1 000(+)，组蛋白(+)核糖体P蛋白++；抗双链DNA(IgG)>300 IU/mL；类风湿因子59.36 IU/mL，狼疮抗凝物筛查实验 70.8 s(偏高)，狼疮抗凝物确诊实验33.5 s，狼疮抗凝物比率为2.1%，抗β2糖蛋白Ⅰ抗体41.9 AU/mL(偏高)；抗心磷脂抗体37.2(阳性)；HLA-B27阳性(+)；心脏彩色多普勒超声：三尖瓣反流(轻度)；胸部CT：双肺纹理少许纤维化灶，双肺胸膜腔少量积液，肝内低密度灶，考虑为肝囊肿，建议增强扫描检查；髋关节、骶髂关节磁共振：骶骨、髂骨及部分腰椎骨质信号改变，双侧股骨头及股骨颈部异常信号，不除外缺血坏死，双侧髋关节少量积液。诊断：(1)SLE；(2)强直性脊柱炎；(3)Evans综合征；(4)股骨头坏死。给予甲强龙80 mg、环孢素75 mg口服每天3次治疗。2020年7月3日查血常规：白细胞1.5×109L-1，红细胞2.7×1012L-1，Hb 94 g/L，Plt 13×109L-1。2020年7月7日查血常规：白细胞0.95×109L-1，Hb 85 g/L，Plt 15×109L-1，RET% 3.02%，红细胞沉降率35 mm/h；白细胞及Hb进行性下降，为确诊需进行骨髓相关检查。2020年7月10日行骨髓穿刺、活检术。骨髓细胞学：病理性幼稚细胞早幼粒细胞占96%，红系、淋巴系增生受抑制，全片见巨核细胞13个，血小板少见。见图2。诊断为急性髓系白血病(AML-M3)。免疫学分型：异常细胞群占有核细胞的94.96%，表达CD117、CD38、CD13、CD33、CD64、MPO阳性，CD45dim，符合异常髓系幼稚细胞表型，侧向角散射(SSC)变大，不排除AML-M3。分子学检查：PML/RARα基因血检测阳性，诊断为AML-M3,给予维A酸、亚砷酸联合伊达吡星(IA 20 mg第1天、10 mg第2～3天，Ara-c 100 mg每2小时1次第1～7天) 方案化疗1个疗程，复查骨髓细胞学及流式免疫学提示完全缓解。给予维A酸、亚砷酸联合IA方案化疗4个疗程后复查融合基因PML/RARα阴性，目前患者处于亚砷酸、维A酸联合维持治疗过程中，多次复查自身免疫指标未见异常，病情处于积极治疗并随诊观察中。

图2 骨髓细胞学检查

2 讨 论

UCTD是一类以较少的临床及血清学表现为特征的全身性自身免疫性疾病，预后较好，临床表现为皮肤、黏膜病变，关节痛，雷诺现象等，主要重大器官(如肾脏和神经系统)不受累，不会出现骨质破坏和变形性关节炎；血液系统可表现为白细胞减少、贫血、血小板减少等；实验室检查自身抗体中ANA常阳性，抗Sjogren综合征抗体(抗-SSA抗体和抗-SSB抗体)、抗核糖核蛋白抗体也经常出现，抗双链DNA抗体较少见，对出现溶血性贫血、血小板减少或伴肾小球肾炎和中枢神经系统受累的年轻女性要高度警惕SLE。可有5%～65%UCTD转化为特定的CTD，如SLE、类风湿关节炎、多系统硬化等，SLE最为常见。本例患者以血小板减少伴贫血入院，既往曾有背部隐痛未在意，实验室检查提示溶血性贫血伴血小板减少，符合溶血性贫血及自身免疫性血小板减少性紫癜的诊断标准，但存在自身抗体，不符合SLE诊断标准，暂定为UCTD，随后疾病进展出现腰背及骶髂关节疼痛不适，HLA-B27阳性，结合骶髂关节CT检查诊断为UCTD-Evans综合征伴强直性脊柱炎，并坚持口服环孢素、甲氨蝶呤、激素等药物维持治疗。

本例患者诊断为SLE伴强直性脊柱炎，二者具有不同的发病机制、临床表现及遗传特征，并存罕见，只有当HLA-B27抗原与DR2或DR3抗原结合存在时才可能发生。OLIVIERI等[1]报道的案例支持这样一种假设，若二者并存常同时伴肾损害、溶血、皮疹等。BOWNESS等[2]研究表明，高表达HLA-B27的抗原提呈细胞能诱导 KIR3DL2+、CD4+T淋巴细胞分泌白细胞介素-17(IL-17)。IL-23、IL-17在AS的发病中发挥着重要作用。而PARK等[3]则提出，HLA-B27与IL-23、IL-17的共存可能是导致AS与SLE 同时发生的关键作用机制，提示HLA-B27驱动内环境细胞因子水平发挥着重要作用。

本例患者诊断为SLE-强直性脊柱炎后继发AML-M3，罕见文献报道。BODDU 等[4]研究表明，自身免疫性疾病，如类风湿关节炎、SLE、风湿性多肌痛、强直性脊柱炎、自身免疫性溶血性贫血等均可增加AML发病率。KRISTINSSON等[5]回顾性分析了既往患有自身免疫性疾病的359例AML患者的临床资料发现，具有自身免疫性疾病病史的AML患者发病率增加了1.7倍，提示自身免疫性疾病与AML的发生存在相关性。ANDERSON等[6]认为，患有自身免疫系疾病患者白血病发病率明显较健康者高，约为1.26倍。关于自身免疫性疾病易并发白血病的具体机制尚不清楚，可能包括患者的共患疾病遗传易感性、自身免疫性疾病的慢性免疫刺激和(或)免疫失调及长期免疫抑制剂，如甲氨蝶呤[7]、巯嘌呤、烷基化合物环磷酰胺[8]以及DNA拓扑异构酶Ⅱ抑制剂等在自身免疫性疾病中的应用；本例患者诊断为SLE伴强直性脊柱炎具有潜在的可能性，治疗中应用抗代谢药物——甲氨蝶呤、免疫抑制剂激素等不排除长期药物治疗所致；但有学者进行的白血病在细胞毒性药物暴露频率方面的研究并没有确定病例组和对照组有差异[9]，表明细胞毒性药物的应用并不是SLE中AML发展的主要原因；同样ERTZ-ARCHAMBAULT 等[10]研究表明，药物暴露持续时间与MNS发病似乎没有关联，认为自身免疫性紊乱患者提高白血病发展的临床意识应给予重视，其发病最根本的原因还在于患者体质及易感性。AU等[11]进行的一项大规模研究表明，HLA-B27携带者治疗急性淋巴细胞白血病和AML的相对风险分别为1.68和1.67，相关性具有统计学意义，HLA-B27携带者具有增加患急性白血病的风险，SHEN等[12]进行的荟萃分析表明，与健康组比较，SLE患者循环性IL-17水平较高。LI等[13]也发现，IL-17和辅助性T淋巴细胞17在SLE的发病中发挥着重要作用。PARK等[3]则提出，HLA-B27与IL-23、IL-17的共存可能是导致AS与SLE 同时发生的关键作用机制，再次提示HLA-B27驱动内环境细胞因子水平发挥着重要作用，但具体潜在的发病机制仍需进一步探讨。

综上所述，患有自身免疫性疾病，由不典型结缔组织病演变经历强直性脊柱炎，并最终演变为SLE，随后合并急性早幼粒细胞白血病，多种疾病共存相对罕见，演变过程中均存在溶血性贫血、血小板低下，临床表现相似，但演变过程中仍有不可解释的症状，值得不断探索，挖掘疾病的本质，再次认识疾病的隐匿性、演变性，时刻警惕，避免漏诊，通过文献复习，提升对疾病的认识，拓展临床思维，在临床工作中应时刻注意观察患者体征及相关指标的演变，理性思维，避免经验主义，减少漏诊、误诊。