肝胃百合汤加减治疗消化性溃疡的Meta分析和试验序贯分析*

林瑞芳，俞赟丰，徐 寅，喻 斌△

(1.湖南中医药大学，湖南 长沙 410208；2.湖南中医药大学第一附属医院，湖南 长沙 410007)

消化性溃疡(peptic ulcer，PU)是指在各种致病因子的作用下，黏膜发生的炎性反应与坏死性病变，可累及黏膜肌层，好发于胃和十二指肠，临床以慢性、节律性、周期性上腹部疼痛为主要表现，甚则并发胃肠道穿孔、梗阻、出血[1]。据统计，PU在普通人群中的终生患病率约为5～10%，约占急性上消化道出血的40～60%[2-3]。现代医学认为PU的发生与多种因素有关，如幽门螺杆菌感染、非甾体抗炎、胃酸分泌异常、胃粘膜保护屏障减弱等[4]。目前，西药治疗能有效缓解症状，但普遍存在抗生素耐药、停药后易复发及长期服用副作用多等问题，严重影响患者身心健康和生活质量[5]。近年来，中医药治疗PU积累了丰富的经验，在取得满意疗效的同时，能有效降低不良反应率和复发率，在防治PU发挥不可或缺的作用[6-7]。全国名老中医夏度衡教授精研古籍并结合多年行医经验，提出“后天脾胃难离肝”的学术观点，并创立肝胃百合汤，有疏肝和胃、理气止痛之效，临床上常以此方加减治疗肝胃不和证或肝胃郁热证PU疗效显著。因此，本研究采用荟萃分析和试验序贯分析的方法系统评价肝胃百合汤加减治疗PU的有效性及安全性，以冀为其在临床上的应用推广提供理论基础和临床依据。

1 资料与方法

1.1 文献检索 检索pubMed、the cochrane library、embase、web of science、中国知网、维普、万方、中国生物医学文献等数据库，查找国内外公开发表的关于肝胃百合汤加减治疗消化性溃疡的对照试验，时限从建库至2021年9月。中文主题词包括：肝胃百合汤、消化性溃疡。英文主题词包括：ganwei baihe decoction、peptic ulcer。

1.2 纳入与标准 (1)资料的研究方式采用对照试验。(2)纳入对象：符合消化性溃疡的基本标准[8-10]。(3)干预方案：试验组予以肝胃百合汤加减，对照组予以胃三联疗法，2组疗程一致。(4)结局指标：有效性指标涵盖临床症状治愈率和总有效率、胃镜检查治愈率和总有效率、Hp根除率等指标中至少一项，安全性指标为不良反应率。

1.3 排除标准 (1)综述、临床经验和个案报道。(2)目标人群合并其他严重疾病。(3)试验组运用了其他中医治疗。

1.4 文献筛选、资料统计、文献质量评价 根据检索条件获得相关文献，由两位研究人员依据纳入标准独立筛选文献。首选剔除重复文献，继而阅读标题和摘要筛除综述、个案报道等文献，最后审阅全文确定纳入文献。采用Excel2010记录纳入研究的基本信息，对象包括：第一作者、发表年代、研究中心、试验组样本量、对照组样本量、干预措施、总体疗程、结局指标。采用Cochrane协作的风险评估工具，依据随机方案、隐藏方案、干预盲法、测量盲法、数据完整性、选择性报告、其他偏倚七项指标对文献质量进行评估。上述工作均由两名研究员独立判断，如有异议则由第三方裁决。

1.5 统计学方法 采用Revman5.3软件进行Meta分析，二分类变量以相对危险度(RR)和95%置信区间(95%CI)为效应统计量。采用Q检验和I2检验分析异质性，若P>0.1且I2<50%，提示研究间异质性较小，则选取固定效应模型分析；否则选取随机效应模型分析。采用TSA0.9软件进行试验序贯分析，若累计Z值达到TSA界值或期望信息界值，则荟萃结果可作为确切证据。采用Stata15.0软件进行Harbord回归检验发表偏倚，若假设检验P>0.1，则不存在显著的发表偏倚。

2 结果

2.1 检索结果 共检出129篇文献，经查重剔除和逐层筛选后，最终纳入8项研究，均以中文形式发表。总样本量为608例，试验组304例，对照组304例。处理流程和筛查结果见图1。

图1 文献检索筛选流程图

2.2 基本特征 本项研究共纳入8项研究年限从2009年至2019年，研究中心均在中国，疗程在2～6周之间，基本信息参见表1。

表1 纳入研究的基本特征表

2.3 质量评价 采用Cochrane偏倚评估工具评价研究质量。所有研究都符合对照试验的要求，其中2项研究明确指出随机方案，8项研究未明确隐藏方案，8项研究未明确描述单盲或双盲，8项研究结局数据均为完整，结果见图2。

图2 偏倚风险评估图

2.4 Meta分析

2.4.1 临床症状治愈率 7项研究报道了临床症状治愈率。Q检验和I2检验提示研究间异质性较小(P=0.17，I2=34%)，选取固定效应模型(FE)分析。结果表明，与胃三联组相比，肝胃百合汤组能提高PU患者的临床症状治愈率[OR=1.79，95%CI=(1.22，2.61)，Z=3.00，P=0.003]，见图3。

图3 肝胃百合汤加减治疗PU临床症状治愈率的Meta分析

2.4.2 胃镜检查治愈率 7项研究报道了胃镜检查治愈率。Q检验和I2检验提示研究间异质性较小(P=0.10，I2=44%)，选取固定效应模型(FE)分析。结果表明，与胃三联组相比，肝胃百合汤组能显著提高PU患者的胃镜检查治愈率[OR=2.09，95%CI=(1.42，3.08)，Z=3.72，P=0.0002]，见图4。

图4 肝胃百合汤加减治疗PU胃镜检查治愈率的Meta分析

2.4.3 临床症状总有效率 8项研究报道了临床症状总有效率。Q检验和I2检验提示研究间异质性较小(P=0.10，I2=44%)，选取固定效应模型(FE)分析。结果表明，与胃三联组相比，肝胃百合汤组能显著提高PU患者的临床症状总有效率[OR=3.07，95%CI=(1.94，4.88)，Z=4.77，P<0.00001]，见图5。

图5 肝胃百合汤加减治疗PU临床症状总有效率的Meta分析

2.4.4 胃镜检查总有效率 8项研究报道了胃镜检查总有效率。Q检验和I2检验提示研究间异质性较小(P=0.39，I2=5%)，选取固定效应模型(FE)分析。结果表明，与胃三联组相比，肝胃百合汤组能显著提高PU患者的胃镜检查总有效率[OR=2.92，95%CI=(1.87，4.57)，Z=4.49，P<0.00001]，见图6。

图6 肝胃百合汤加减治疗PU胃镜检查总有效率的Meta分析

2.4.5 Hp根除率 5项研究报道了Hp根除率。Q检验和I2检验提示研究间异质性较小(P=0.39，I2=5%)，选取固定效应模型(FE)分析。结果表明，与胃三联组相比，肝胃百合汤组能提高PU患者的Hp根除率[OR=2.11，95%CI=(1.25，3.57)，Z=2.79，P=0.005]，见图7。

图7 肝胃百合汤加减治疗PU的Hp根除率的Meta分析

2.4.6 不良反应发生率 6项研究报道了不良反应发生率。Q检验和I2检验提示研究间异质性较小(P=0.42，I2=0%)，选取固定效应模型(FE)分析。结果表明，与胃三联组相比，肝胃百合汤组能显著降低PU患者的不良反应率[OR=0.08，95%CI=(0.03，0.18)，Z=5.71，P<0.00001]，见图8。

图8 肝胃百合汤加减治疗PU不良反应率的Meta分析

2.5 试验序贯分析 8项研究数据被纳入临床症状总有效率的试验序贯分析，6项研究数据[]被纳入PU不良反应率试验序贯分析。设定I类错误概率α=0.01，II类错误概率β=0.10，依据纳入文献计算试验组和对照组阳性率。结果显示，临床症状总有效率的累计Z值在第5项研究时穿过TSA界值，不良反应发生率的累计Z值在第3项研究时穿过期望信息界值，提示临床症状总有效率和不良反应发生率的结果具有确切证据，见图9。

图9 肝胃百合汤加减治疗PU的序贯分析

2.6 发表偏倚 以试验组和对照组事件率为指标，以临床症状总有效率为对象，采用Harbord回归法检验发表偏倚，结果显示不存在显著发表偏倚(P=0.26)，见图10。

图10 肝胃百合汤加减治疗PU的Harbord检验

3 讨论

根据临床症状，PU可归属于中医学“嘈杂”、“胃脘痛”、“胃疡”等范畴，中医认为其病位虽在胃，却与肝脾关系密切[19]。肝主疏泄，调畅气机，协调脾胃功升降，促进精微物质输布周身，若肝失疏泄，气机郁滞，横逆犯胃，胃失于和降，不通则痛，是谓肝之疏泄与脾胃紧密相关。夏老认为肝胃气机失调为本病主要病机，治疗上力主“理脾胃同疏肝木”，其所创肝胃百合汤寓疏肝和胃、理气止痛之法，此方涵盖小柴胡汤、丹参饮、百合汤、金铃子散、颠倒木金散等经典方剂，恐辛温香燥耗伤胃津，故以小柴胡汤去法夏，颠倒木金散去木香，丹参饮去砂仁、檀香。全方主以微寒之柴胡，性寒之郁金、川楝，性温之乌药以疏肝和胃，理气止痛；乌药与川楝相配，则寒温相适，无损气阴；丹参活血祛瘀通络，以防久病入络，气血瘀阻之变；黄芩清泻肝胃之热，以防气郁化火，瘀久生热之变；百合养阴和胃，以防郁热伤阴。本方在疏肝和胃、理气止痛的同时，兼顾久病入络、郁久化热、郁热伤阴的防治，故可灵活加减应用于PU肝胃不和证和肝胃郁热证的临床治疗。

Meta分析结果显示，与胃三联相比，肝胃百合汤加减治疗PU在提高Hp根除率、临床和胃镜治愈率、临床和胃镜总有效率均的同时，能显著降低不良反应率。在有效性上，肝胃百合汤加减治疗PU临床症状总有效率高于胃三联，试验序贯分析显示校正后该结论依然成立，可作为确切证据。在安全性上，肝胃百合汤加减治疗PU不良反应率低于胃三联，试验序贯分析显示校正后该结论依然成立，可作为确切证据。故肝胃百合汤加减治疗PU的有效性和安全性均优于胃三联法。

现有实验研究认为，肝胃百合汤治疗PU的主要机理是减轻炎症反应，降低胃肠黏膜损伤；增强免疫力，促进胃肠黏膜修复。第一，减轻炎症反应，减少黏膜损伤。喻斌等[20-21]研究显示，肝胃百合汤能够下调IL-1和TNF-α水平，上调IL-10水平，发挥抗炎作用，减轻炎症损伤。毛一之、徐寅等[22-23]研究指出肝胃百合汤可能通过抑制IFN-γ、IL-2的合成分泌，促进IL-10、IL-4的分泌，达到调控Th1/Th2平衡，以减少ACTH、CRH、GC的分泌，起到调节HPA轴的作用，通过干预神经内分泌网络来减少胃黏膜的损伤。杜珊等[24]研究认为，肝胃百合汤通过作用于HPA轴，上调海马区GR蛋白的表达，下调MR蛋白的表达，改善MR/GR失衡状态，减轻黏膜炎症反应，促进黏膜修复。曾孟晖等[25]研究认为肝胃百合汤可以降低NF-kB的活性，减轻炎症反应，达到减轻黏膜损伤的目的。第二，增强免疫力，促进黏膜修复。秦华佗等[26]研究显示，肝胃百合汤具有提高血浆NO、ET水平的作用，提高黏膜血流量，以保护黏膜完整性，促进溃疡的愈合。邹煜明等[17]研究指出，肝胃百合汤还可提高Smad4、TGF-β1水平，达到促进创面修复的作用。

尽管本研究严格遵循了PRISMA指南的系统综述方法，但该项研究依然存在着一定的局限性。第一，各项研究的原始数据均来自中国，均为中文形式文献，推断存在发表偏倚可能性。第二，样本总量较小，缺乏大样本研究数据，可能降低了结果的可靠性。第三，Hp根除率指标仅涵盖5项研究，样本量369例，纳入研究基数和样本总量较小，结果可信度低，有待进一步研究。第四，有2项研究为非RCT，有8项研究都未对隐藏方法采取描述，推断具有选择性偏倚可能性。第五，有8项参用研究都未对干预盲法和测量盲法采取描述，因此具有实施和测量偏倚的可能。第六，试验组涉及肝胃百合汤基础方及加减法都存在差异，对照组应用的西药方案亦有不同，2组的干预措施均未实现高度一致，影响了分析结果的可信度。第七，现阶段研究中缺乏复发率的随访数据，限制了研究分析的范围。

基于文献研究和临床经验，本文对肝胃百合汤的应用有两点建议。第一，不必苛求肝郁症状的全面性。所谓肝胃不和者，当注重治肝的必要性，但不可过度拘泥于寻找肝郁的全部症状，或焦虑抑郁，或太息，或胁痛，或泛酸，或脉弦，有其一者即可。正如仲景在小柴胡汤条文所言“但见一证便是，不必悉具”，即为此理。第二，推荐原方加用蒲公英。夏老认为，肝胃不和证发展为肝胃郁热证时，当加用蒲公英以清泻郁热。本文认为，在肝胃百合汤的应用中皆可加入蒲公英，因肝胃不和，肝郁日久，郁而化热，恐有化火伤阴之弊，故入蒲公英，苦甘性寒，入肝胃经，以奏清热解毒，利尿散结之效，可防郁热。

本项Meta分析证实，肝胃百合汤加减治疗PU的有效性和安全性均优于胃三联法，具有临床应用推广的价值。但本项研究因受纳入研究文献的质量及数量的影响，上述结论还需进一步开展大样本随机双盲试验的验证。