甲状腺精准磁共振成像下功能成像的进展

田俊

南京医科大学第二附属医院 医学影像科，江苏 南京 210011

引言

甲状腺疾病分类多样，随着成像技术不断发展，大大改善了甲状腺疾病的诊断、治疗、随访和预后效果[1]。在这些甲状腺疾病中最令人关注的是甲状腺良恶性结节的精准诊断。有文献报道甲状腺癌在发达国家比发展中国家或者说社会经济收入高的国家比收入低的国家发病率高，且女性发病显著高于男性[2-3]。在精准医学盛行的今天，临床治疗对甲状腺结节性质的影像学判定的精准性要求越来越高，甲状腺精准磁共振成像技术中，功能成像成为鉴别甲状腺良恶性疾病的重要方法之一。本文对甲状腺精准磁共振成像下功能成像的进展进行综述，为甲状腺精准医学中个性化医疗方案的制定奠定坚实的基础。

1 甲状腺精准磁共振成像

谈到精准，首先让我们想到近几年来所倡导的“精准医学”的概念。2015年1月美国前总统奥巴马在国情咨文中提出了“精准医学计划”，从而掀起了精准医学的高潮。在甲状腺精准医学领域，正确诊断恶性结节是甲状腺学面临的一大挑战。Zafon等[4]认为新的和有前景的成像技术，再加上更准确的组织样本分子检查，将减少诊断的不确定性。因此，我们将甲状腺精准磁共振成像定义为利用磁共振设备，将甲状腺及其周围相邻组织的微小结构呈现出来，并可进行精确的功能成像，从而达到甲状腺疾病精准诊断目的的一种成像方式。尽管业内没有精准磁共振成像的说法，但作为一种成像理念，它是可持续发展的方向。具体到实际扫描中，需要达到相对小的采集视野、大矩阵、薄层、无或少伪影、高信噪比和对比噪声比等要求。

2 甲状腺磁共振功能成像的进展

精准磁共振成像不仅提供了甲状腺内在及相邻组织结构的高分辨影像，也使得功能成像在重复性和准确性方面较常规甲状腺磁共振功能成像更有优势。

2.1 甲状腺波谱成像

磁共振波谱成像（Magnetic Resonance Spectroscopy，MRS）能显示肿瘤的化学物质或代谢物，可作为识别癌症的生物标志物。质子谱已被广泛应用，1H MRS的优点是更敏感，能够分析较小的肿瘤（1 cm3）。与身体其他地方的癌症一样，1H MRS能在甲状腺癌中显示出3.2 ppm的胆碱。乳酸是另一种在转移性结节中被发现的生物标志物，可用于评估癌症缺氧的情况[5]。早期MRS就可以鉴别离体的正常甲状腺与癌肿，甚至对于细针抽吸的组织，其诊断癌肿的敏感度也达到了95%[6-7]。然而在体甲状腺因结节大小及周围相邻组织环境的影响，在MRS成像上较离体甲状腺MRS难度更大，一般只针对≥1 cm3的结节，且相关的研究文献较少，因此MRS对甲状腺肿瘤的评价仍然面临着从研究阶段向临床应用阶段的转变[7]。近年来，在体甲状腺MRS技术在单体素成像方面时有报道[8-10]，甲状腺精准磁共振成像中高分辨、高信噪比和高对比噪声比的特点，以及甲状腺专用线圈或类似的颈部环形表面线圈[9]的应用更有利于提高精细定位和多体素成像质量，也更有利于第三方波谱后处理应用（JMRUI、LCModel等）对代谢物浓度的准确测定[11]。

2.2 甲状腺动态对比增强成像

动态增强（Dynamic Contrast Enhanced，DCE）磁共振成像技术在甲状腺病灶的定性诊断，尤其是多发结节的良恶性诊断方面具有较高的价值。DCE目前主要从两个方面去分析甲状腺病灶：① 半定量参数分析：观察时间强度曲线流入、流出的速度、最大增强率（ERmax）、最大斜率（Slopemax）、达峰时间（Tpeak）以及钆曲线下初始面积等指标，以判断结节的性质[12-13]。有学者利用DCE-MRI产生五色编码图来区别上述指标，由其导出的五色编码图能够客观映动态增强模式，对甲状腺结节良恶性诊断有辅助作用[14]；② 定量参数分析：通过对比剂容积转运常数（Ktrans）、速率常数（Kep）、血管外细胞外间隙容积分数（Ve）、血管（血浆）间隙容积分数（Vp）评判甲状腺结节的性质。定量参数评估在肝脏、乳腺、前列腺等中应用较多，甲状腺结节的评估方面较少文献报道。有文献显示，甲状腺定量参数分析受制于病例数少（临床更倾向于超声），患者的变异度较大，定量参数尤其是Ktrans存在较大的分离[15]。利用DCE采集的数据处理模型也很重要，最新研究显示，基于体素提取的数据，扩展双室Tofts 模型（the Extended Tofts Model，ETM）显著优于标准双室Tofts 模型等其他模型，利用ETM 测定的Ktrans在区分侵袭性和非侵袭性甲状腺乳头状癌上具有明显优势[16]。基于此，甲状腺精准成像技术可能更有利于体素数据的精准提取，更能客观反映组织动态增强的模式。

2.3 甲状腺弥散加权成像

DWI已成为常规功能成像广泛应用于临床，b值不仅在诊断效能上对病灶的敏感性、特异性、阳性预测值、阴性预测值等指标有很大影响，在图像质量上也不容忽视，b值越大图像的信噪比越低，为了提升信噪比往往会降低矩阵，从而牺牲了分辨率，所以绝大多数关于甲状腺DWI的研究中都采用500～800 mm2/s[17-18]，在图像的信噪比和分辨率上采取折中的方式。甲状腺精准成像技术不但在提高图像信噪比和分辨率方面具有显著优势，而且可以将b值增加到2000 mm2/s，体现了高b值MRI诊断和鉴别诊断乳头状甲状腺癌和微小癌的潜在价值[19]。 表观扩散系数（Apparent Diffusion Coefficient，ADC）值则是诊断病灶的定量指标，新的研究报道利用定量ADC 图测定ADC 值可以鉴别甲状腺的良恶性结节[20]。定量值与弥散像的图像质量密切相关，勾画ROI时需结合弥散像找病灶，并将其放置在病灶的实体部分，而由于噪声大、分辨率低等因素，ADC图上对病灶的显示可能会与弥散图有偏差，从而造成ADC值的变异。因此甲状腺精准磁共振成像技术在定量ADC图高清显示上将起到很大的作用，使得ADC图同弥散图病灶显示的一致性较高。

2.4 甲状腺体素不相干运动成像

体素内不相干运动（Intravoxel Incoherent Motion，IVIM）是描述体素微观运动的一种成像方式。早在20世纪80年代，Le等[21]利用多个b值扩散加权成像来获取定量指标，将水分子弥散和微循环血流灌注分开，得到纯扩散系数（D值）、灌注相关的扩散系数（D*值）和灌注分数（f值）。目前在脑部、腹部和盆腔器官等方面研究相对较多[21-25]。IVIM在成像中受制于b值的影响，对于b值的大小，数量及高低b值数量的配比没有统一的标准，因此在鉴别甲状腺良恶性结节上只能作为辅助诊断被应用。一般认为，b值越多，数据拟合越准确，但是采集时间会大幅提升。Kob等[26]建议采用较少的高b值（2～3个）和较多的低b值（4个以上），将数据采集重点放在灌注敏感的范围。Cohen等[27]认为，应至少包括两个50 s/mm2以下的b值才能保证D*值不被低估。b值大小的具体选择因不同组织而异，可依据受检组织MRI信号随b值升高而衰减的模式及其ADC值来确定[26]。IVIM描述组织中水分子弥散运动时考虑到了灌注效应在低b值时对MRI信号衰减的影响，并给出了较好的解释。但有时其灌注参数可能受到其他生理活动如导管内液体流动、腺体分泌等影响，这些生理活动在低b值时同样会引起组织信号衰减，且难同灌注效应相区别，对IVIM的临床应用也有一定影响。此外，磁场强度和回波时间对IVIM参数也有影响，但几乎所有的研究都显示，D值的重复性较高。另外，图像分析和处理技术也需要一个标准，最新研究中，Song等[28]利用3D的ROI勾画整个甲状腺结节病灶，可以获得重复性较高的IVIM指标，对鉴别甲状腺结节良恶性和预测治疗效果具有较高的价值。同时研究发现，在甲状腺IVIM DWI中，精准成像是关键，是放射学分析的前提[28-29]。

2.5 甲状腺弥散峰度成像

传统的DWI反映了活体组织内水分子微观扩散的情况，是基于水分子运动符合高斯分布的理论描述的，但在活体组织中，大部分水分子扩散运动并不呈高斯分布，且b值越大（>1000 s/mm2），非高斯扩散显现越明显。弥散峰度成像（Diffusion Kurtosis Imaging，DKI）量化了水分子扩散位移与理想的高斯分布水分子扩散位移间的偏离程度，是弥散张量成像技术的延伸，其所需的b值至少3个，扩散方向15个以上[30]。临床上，常用的研究参数有D值、K值、平均扩散系数、平均峰度系数等。Shi等[31]认为，在鉴别甲状腺良恶性肿瘤和预测治疗反应方面，DKI衍生参数显著优于常规单指数DWI。甲状腺精准磁共振成像技术不仅有效提高DKI衍生参数的准确度，而且在Dmap图和Kmap图中，高信噪比和分辨率带来更精细的直观显示。

2.6 甲状腺磁敏感成像

磁敏感成像（Susceptibility Weighted Imaging，SWI），其扫描序列在T2*基础上发展而来，与传统T2*序列相比，它具有3D完全流动补偿、高分辨率，可同时获得磁矩图和相位图，且磁矩和相位图成对出现，对应的解剖位置完全一样的优势。SWI原理是通过不同组织间的磁敏感差异和血氧水平依赖效应，经过后处理使图像能够较清晰显示肿瘤的新生血管和出血[32]。早期主要用于显示脑内细小静脉和小出血，近年来多用于诊断脑外伤、脑肿瘤、脑血管畸形、脑血管病及某些神经变性病等，最近有研究报道SWI在颅外肿瘤和血管疾病中的应用[33-34]。在甲状腺SWI方面，较少有人做深入的研究。方献柳等[35]通过测定肿瘤内磁敏感低信号区最大径及半定量最大径评分、频数评分、面积比率评分方法来鉴别甲状腺良恶性结节，取得较好的效果。甲状腺SWI研究的另一方向是钙化的判定。结节内的钙化对鉴别良恶性病变有重大意义。众所周知，超声对甲状腺钙化显示有较好的效果，但操作者手法和经验对微小钙化的显示影响较大，因此在显示甲状腺病灶钙化上CT有显著的优势，然而鉴于射线对腺体的危害，很多患者不愿意行CT扫描。SWI在判定钙化上体现了一定的价值，磁共振中出血呈顺磁性，而钙化呈抗磁性，这就在相位图上有了相反的信号。同时在解读相位图时应注意坐标系左右手法则，有的厂家采用的是左手坐标系，则顺磁性相位为正；有的是右手坐标系，则顺磁性相位为负。甲状腺精准磁共振成像技术中3.0 T场强的高信噪比及高分辨率在SWI上对显示微小钙化具有重要意义。

2.7 甲状腺磁共振成像的纹理分析

严格地说，纹理分析属于后处理技术的新兴领域，其和图像的关系非常密切，是影像组学的重要应用之一。纹理是指图像中像素的灰度变化规律，表现为局部不规律而宏观有规律的特性[36]。纹理分析通过提取医学图像中大量的纹理定量参数，对图像信息做深度挖掘和量化分析，从而反映出图像各像素之间灰度变化情况，能够敏感且定量显示图像像素值及其排列方式的细微变化[37]。医学图像的纹理特征提取以统计家族的直方图和灰度共生矩阵（Gray Level Co-occurrence Matrix，GLCM）研究较多，其常用的纹理参数有峰度、偏度、对比度、熵、相关、能量、逆差距以及均值等。近年来，在甲状腺良恶性结节鉴别诊断中，有学者利用超声、CT、MRI甚至PET/CT图像做纹理分析的研究，其中以超声声像图的纹理分析较多。但Yoon等[38]和Kim等[39]发现，在甲状腺微小乳头状癌（Papillary Thyroid Microcarcinoma，PTMC）患者中，无论灰度超声的直方图还是弹性成像超声的直方图特征均不能预测淋巴结转移，也不能预测PTMC的预后不良因素。而MRI，无论对病灶特征显示，还是评估甲状腺外肿瘤浸润和颈部中央淋巴结受累情况都较为准确，但应用于甲状腺纹理分析的研究较少。Meyer等[40]通过常规T1和T2加权成像做纹理分析时，发现部分纹理参数和细胞计数、P53与Ki67都有显著的相关性，这说明常规序列MRI图像的纹理分析可反映甲状腺癌的组织病理学特征。在当前甲状腺MRI纹理分析中，甲状腺精准MRI技术赋予甲状腺形态学丰富的内容。Hao等[41]利用101个病理证实的甲状腺结节高分辨率MRI小视野的ADC图提取的直方图参数，来评估其在鉴别良恶性甲状腺结节和对PTMC侵袭性分类的表现。研究显示，恶性结节的直方图参数显著低于良性结节，其中均数诊断效能最高（AUC=0.919）；甲状腺外侵犯的患者ADC值低于没有外侵犯的患者，在第5百分位数存在显著差异，具有最高的AUC（灵敏度68%，特异度79%）。也有学者在超声声像图上用机器深度学习技术构建计算机辅助诊断系统，利用GLCM 提取的纹理特征构建包括支持向量机、随机树、随机森林、Boost、Logistic 和人工神经网络模型等多种不同的模型，来鉴别甲状腺结节的良恶性[42-43]。然而在MRI 上罕有学者做这方面的研究。基于纹理分析的概念和方法原理，利用机器深度学习在MRI上做甲状腺纹理分析时，可以充分利用精准MRI技术的特点，保证特征提取参数的准确性，从而使得分析结果在临床实践中更加可靠。

3 总结

甲状腺精准磁共振成像中，由于形态学带来的丰富视觉数据，使得功能成像更加精准，大幅提升了甲状腺良恶性结节诊断的准确性，为将来甲状腺磁共振影像人工智能诊断提供详实的数据信息，也为甲状腺精准医学中个性化医疗方案的制定奠定坚实的基础。