半乳糖凝集素-3在心力衰竭中作用的研究进展

王若琳, 顾 宁

(1. 南京中医药大学, 江苏 南京, 210046; 2. 南京中医药大学附属南京中医院, 江苏 南京, 210022)

随着人口老龄化的进展以及心血管疾病的日益增多，心力衰竭(HF)的患病率也在不断攀升，全球约有2 300万人患有HF, 严重影响人们的生活质量。《2020中国心血管健康与疾病报告》指出[1]，中国心衰患者住院病死率约为4.1%。随着医疗水平的提高，病死率总体已呈下降趋势。临床HF患者管理的关键在于及时识别心衰病情的严重程度和预后评判。半乳糖凝集素-3(Gal-3)作为新型生物标志物越来越得到大家的关注。近年来，Gal-3被普遍认为与HF在内的多种心血管疾病的发生发展、诊断、治疗以及预后相关。本文就Gal-3在HF中的作用机制、诊断价值、预后评估、靶点治疗以及中医药干预等研究进展进行综述。

1 Gal-3概述

糖蛋白Galectins家族是一组独特的蛋白质，通过糖识别结构识别并结合细胞表面聚糖，在细胞生长、免疫、代谢、信号转导等多方面发挥重要作用。迄今为止，已经鉴定出15种哺乳动物半乳糖凝集素，其都含有一个或多个保守的碳水化合物识别结构域(CRD), 包含约130个氨基酸。根据CRD的数量和组织结构，可将Galectin家族划分为3个亚型: 原型组、嵌合体组和串联重复组。

1.1 Gal-3的结构

Gal-3是唯一的嵌合型半乳糖凝集素，其由一个富含脯氨酸和甘氨酸的非典型N端结构域与一个碳水化合物识别结构域组成[2], 而这2个结构域分别发挥了不同的生物学功能。N端结构域可协同参与CRD与配体结合，保持完整的生物活性。C端结构域是发挥生物功能的主要结构，包含碳水化合物结合基序和NWGR抗凋亡基序[3]。

Gal-3主要由炎症细胞(巨噬细胞、嗜酸性粒细胞、肥大细胞和中性粒细胞)、上皮细胞、成纤维细胞、内皮细胞等分泌及释放。Gal-3广泛分布于人体多种器官，如肺脏、脾脏、肠道等组织器官，正常状态下，在心脏的表达较低。Gal-3也在多种肿瘤中表达，其表达强度取决于肿瘤进展、侵袭性和转移潜能[4]。

1.2 Gal-3的生物学特性

Gal-3是Galectin家族中唯一的嵌合型单价结构半乳糖凝集素，通过其特定的结构与多种分子相结合，从而实现不同的生物学功能。

Gal-3存在位置不同，其表现形式不同，而发挥的功能也不尽相同。在细胞内, Gal-3主要定位于细胞质，少量位于细胞核及线粒体内。研究[5]发现，磷酸化的Gal-3存在于细胞质和细胞核中，而未磷酸化的Gal-3仅存在于细胞质中。这些发现表明Gal-3进入细胞核时会发生磷酸化。细胞质内的Gal-3可与多种细胞凋亡因子结合，参与调控细胞增殖、分化、存活及死亡。线粒体作为Gal-3的富集位点，可通过调节联链蛋白的表达来防止细胞色素C的释放以及线粒体氧化损伤[6]。细胞核内的Gal-3, 可调控基因表达，诱导细胞的生长、黏附、转移、侵袭等，从而发挥免疫调节功能; 细胞外的Gal-3有较强的自分泌和旁分泌作用[3], 被证实可介导细胞黏附、信号传导及细胞激活。通过这种方式, Gal-3可影响各种生物过程，如维持细胞稳态、免疫反应、血管生成、炎症、纤维形成、肿瘤侵袭和转移等。Gal-3的表达调控是一个复杂、精细的机制，涉及众多转录因子和信号通路，取决于细胞类型、外部刺激和环境条件。

2 Gal-3与HF

2.1 Gal-3影响HF的主要机制

既往对Gal-3的研究主要集中在肿瘤细胞生长、转移和侵袭方面。近年来发现Gal-3也是众多器官如肾脏、肺脏等纤维化形成的共同因素。Gal-3在正常心脏组织中表达很低，但当心肌损伤时，炎症信号释放，巨噬细胞活化并迁徙到心脏组织, Gal-3表达增加，诱导心脏成纤维细胞增殖，胶原沉积，最终导致心室功能障碍。

当Gal-3分泌增加时，作用于成纤维细胞并启动一个促纤维化程序。体外实验[2]表明, Gal-3将静止的成纤维细胞转变为肌成纤维细胞，生成和分泌基质蛋白，包括胶原蛋白、纤维连接蛋白和TGF-β。体内实验中，多项观察表明Gal-3在心脏纤维化和重塑中发挥重要作用。

SHARMA U C等[7]首先在高血压大鼠中发现Gal-3与巨噬细胞、成纤维细胞共同存在于纤维化区域。FU H等[8]利用心脏核磁共振进行晚期钆增强(LGE)成像，量化LGE总体积，表示心肌纤维化(MF)的定量指标，以此评估射血分数降低(HFrEF)的急性失代偿期心衰患者心肌纤维化程度。结果显示HF患者血浆Gal-3水平越高，心肌纤维化越严重，且在1年随访中，重大不良心血管事件(MAE)的发生率显著升高。

Gal-3可以作为心脏纤维化的可能标志物，但其具体机制复杂, Gal-3不仅可以直接介导纤维化过程，还可作为上游或下游物质参与多个途径介导的纤维化。CALVIER L等[9]发现Gal-3在醛固酮诱导的心肌纤维化中被激活。醛固酮和Gal-3在心血管重塑中的相互作用已经得到了实验证据的支持。特别是醛固酮已被证实通过PI3K-Akt途径和核因子κB转录信号通路，及通过盐皮质激素受体诱导巨噬细胞分泌Gal-3[10]。在既往研究中也已证实，蛋白激酶B(Akt)活化有抗心肌纤维化和抗细胞凋亡作用。SUN Z等[11]在对糖脂代谢异常(GLD)的小鼠研究中发现，GLD作为心室重构的诱导因素，通过上调Gal-3，抑制PI3K-Akt和AMPK-mTORC2-Akt信号途径，导致心肌纤维化、细胞凋亡及心肌肥厚。SHIRAKAWA K等[12]提出IL-10-STAT3-gal-3轴的概念，其研究发现，该轴是心肌梗死后产生骨桥蛋白(OPN)的巨噬细胞极化的关键，这些巨噬细胞可通过诱导纤维化和清除凋亡细胞来促进组织修复，Gal-3可能通过控制OPN水平而参与梗死心肌的修复性纤维化过程。

IBARROLA J等[13]研究表明, Gal-3可以促进人类心脏成纤维细胞以及动物和人类心脏病模型中的氧化应激，这是Gal-3诱导心脏损伤的一种新机制。氧化应激是活性氧产生和抗氧化解毒之间平衡的紊乱。在心脏纤维化过程中, Gal-3可增加心脏细胞中烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸(Nox4)的表达，并调节Nox4来源的活性氧水平[14]。在HF患者中，氧化应激发生在心肌，并与左心室功能障碍相关。因此，通过抑制Gal-3来降低氧化应激和提高抗氧化防御能力，可能是一种减少HF患者心肌损伤的很有前景的方法。

2.2 Gal-3靶向治疗

目前针对Gal-3靶点治疗的思路主要分为Gal-3抑制剂的应用以及上游通路途径的抑制。大多数关于抑制Gal-3的药理学方法的知识来自于治疗癌症的经验[15]。抗纤维化四肽(Ac-SDKP)是第一个被证明可以阻止Gal-3纤维化作用的化合物[16]。腹腔注射Gal-3可导致小鼠心包炎症、纤维化和心衰。而同时使用Gal-3抑制剂Ac-SDKP可以防止Gal-3的有害作用。改性柑橘果胶(MCP)是Gal-3抑制剂中研究最深入的一种[17], 其通过与CRD的结合来降低Gal-3的活性。VERGARO G等[18]利用异丙肾上腺素诱导的大鼠HF模型，探索Gal-3和醛固酮的作用机制，研究发现抑制Gal-3(应用MCP)和醛固酮可以逆转异丙肾上腺素诱导的左心室功能不全，减少心肌炎症和纤维生成。这是第一次证明Gal-3的药理抑制可以逆转既定的收缩功能障碍和左心室重构，并进一步支持了靶向Gal-3在HF治疗中的潜在临床应用价值。XU G R等[19]在MCP对MF的影响和机制的研究中也有相似的结果。该研究还指出MCP是通过下调Gal-3、TLR4和MyD88的表达，从而抑制NF-κB-p65的激活。MCP降低了(白细胞介素)IL-1β、IL-18和肿瘤坏死因子-α(TNF-α)的表达，这也侧面应证了Gal-3与炎症反应的激活相关。N-乙酰乳胺也是Gal-3的抑制剂，在一项对心衰易发倾向大鼠研究[20]中，N-乙酰乳胺与Gal-3的CRD区结合，可降低大鼠的心脏纤维化，降低左室舒张末期压力，提高大鼠的存活率。综上，Gal-3抑制剂的应用对于减少心肌纤维化、改善HF有积极作用，提示Gal-3的靶向治疗可能是HF诊疗的新前景。

2.3 Gal-3对诊断及预后评估的价值

由于Gal-3在介导心脏病方面的重要作用，其在2010年被美国食品和药物管理局(FDA)批准为预测心血管不良事件和与临床评价结合使用的新型生物标志物。

张记收等[21]对国内外有关Gal-3诊断方面的研究进行Meta分析，系统评估与荟萃分析结果显示Gal-3对慢性心力衰竭(CHF)有中等偏高程度的诊断价值。一项观察性Diast-CHF研究[22], 对先前怀疑心衰或包含有≥1个危险因素的1 386例HF患者进行了10年的随访观察，结果显示Gal-3水平与射血分数保留心衰(HFpEF)的发生、死亡或因心血管事件而住院及死亡的风险较高相关，且Gal-3对于HFpEF检测的灵敏度为0.63, 特异性为0.73, 提示检测HFpEF的诊断能力优于N-末端脑钠肽前体(NT-proBNP) (P<0.001)。因此将Gal-3联合NT-proBNP或脑钠肽(BNP)检测或许能提高HF诊断的准确率，有助于HF患者早期诊断，更全面反映患者心脏的状态，并为临床决策提供有力的支持。

Gal-3在早期识别HFpEF方面也有较高的价值，一项纳入592例HF患者的研究[23]中，其中114例为HFpEF患者，随访约1.5年，结果显示Gal-3在HFpEF患者中对再住院和死亡的预测价值高于HFrEF患者。

在一项涉及8 000多名参与者的大型社区队列研究[24]中, DE BOER R A等发现Gal-3水平升高与心血管疾病和全因死亡率密切相关。WU C X等[25]将Gal-3作为CHF和急性心力衰竭(AHF)预后标志物的能力进行了荟萃分析，得出Gal-3的上升会增加HF发病率及心血管死亡风险。IMRAN T F[26]对32 350例受试者进行的Meta分析结果与上述研究相似。提示Gal-3在心衰的风险、预后方面的评估价值较好。目前Gal-3已被ACC/AHA作为Ⅱ级推荐用于确定CHF患者的预后[27]。

虽然Gal-3水平在AHF患者中通常升高，但其在诊断AHF中作用有限[28]。因为Gal-3是一个缓慢的标记物，反映纤维化过程，其可能在识别AHF患者预测未来事件发生风险以及随访中较为有效。此外，心肌Gal-3可以被认为是心脏炎症和纤维化的可能标志物。但循环中Gal3的浓度可能不能反映心肌内Gal-3水平或心肌纤维化[29], 或许与Gal-3也影响其他脏器纤维化有关，该方面还有待进一步研究来明确循环Gal-3的作用。

3 心力衰竭中医药研究

詹文凤[30]进行了一项对HF患者中医证型与Gal-3之间关系的研究，结果显示，各中医证型HF患者Gal-3水平高于健康对照组(P<0.05)，且随着气虚血瘀证、气阴两血瘀证、阳气亏虚血瘀证的演变, Gal-3的水平呈升高趋势，各中医证型间血清 Gal-3水平比较，差异具有统计学意义(P<0.05)。推测Gal-3水平与CHF中医证型的演变规律有一定联系，可能反映出CHF不同中医证型患者的Gal-3具有不同的表达水平。史菲[31]等研究亦证实Gal-3对CHF中医证型的演变规律有一定的参考价值。聂锦坤等[32]用温阳活血利水法治疗CHF急性加重患者，观察临床症状，测定血清Gal-3等指标，对照组予常规西医治疗，治疗组在对照组治疗基础上予温阳活血利水法治疗。该研究结果显示，治疗组患者治疗后与对照组比较，血清Gal-3、BNP均下降，症状改善，心功能有所恢复，提示中医温阳活血利水法能有效降低HF患者Gal-3的水平，并且监测血清Gal-3水平可作为临床疗效评估的标准之一。

4 未来展望

在过去的几十年里, Gal-3得到了深入研究，并确立了其在细胞内外的各种生物学功能。近几年, Gal-3在心血管疾病中的作用得到广泛关注并加以研究。目前, Gal-3已被证实作为一种生物标志物，对HF死亡率和再住院率有独立的预后价值。但Gal-3介导炎症反应、心肌纤维化的具体机制及途径尚未完全明确。今后的研究重点应是在机制探讨、全面诠释的基础上，研究Gal-3作为治疗靶点在HF及众多疾病方面的临床应用价值与意义。