乳腺癌新辅助化疗及预后的相关研究

林志琴，曾 澄，冯远平，彭 涛，赖闺娥，刘凤恩

（1.赣南医学院2019级硕士研究生；2.赣南医学院2018级硕士研究生；3.赣南医学院第一附属医院血管乳腺外科，江西 赣州 341000）

当今乳腺癌已成为全世界女性恶性肿瘤发病率最高的疾病［1-2］，也是导致女性死亡的重要病因［3］。根据乳腺癌的发病趋势，估计到2030年，全球乳腺癌的发病人数将达到264 万，死亡人数将达到170万［4］。近十年我国乳腺癌发病率增加了30.00%以上，且城市发病人数高于农村发病人数［5］。乳腺癌的发病机制目前尚不明确，可能和自身内分泌紊乱有关［6］，不能依靠单纯的手术切除，还需根据患者全身情况及乳腺癌的病理分子分型来制定相关治疗方案。如Her-2 阳性的患者需靶向治疗［7］，雌、孕激素受体阳性患者需内分泌治疗［8］，腋窝淋巴结阳性患者需放疗［9］等，化疗作为乳腺癌控制全身病变最重要的措施之一，可在术前给予或术后给予［10］。术前化疗又称新辅助化疗、初始化疗等。新辅助化疗已被用作局部晚期乳腺癌的首要治疗方法，能使乳腺肿瘤和腋窝淋巴结降期，改善预后，提高保乳手术成功率［11］。国家外科辅助乳腺和肠计划中的B-18 研究［12］和B-27 研究［13］都发现在新辅助化疗中获得病理完全缓解（Pathological complete remission，pCR）者预后明显优于非pCR 者。CORTAZAR P等［14］研究表明，乳房病灶和腋窝阳性淋巴结都达到pCR 的患者无进展生存期（Progression free survival，PFS）和总生存期（Overall survival，OS）比乳房病灶达到pCR 而腋窝阳性淋巴结非pCR 的患者有显著改善，以前认为新辅助化疗后腋窝转移淋巴结比乳房病灶更易达pCR。然而临床上确实部分患者新辅助化疗后乳房病灶pCR，但腋窝病灶非pCR即ypT0/isypN1-3 患者，此类患者的预后与乳房病灶和腋窝阳性淋巴结都达到pCR 的患者及乳房病灶非pCR而腋窝阳性淋巴结pCR的患者预后不一样。

1 乳腺癌新辅助化疗的起源

大部分的乳腺癌单靠手术切除容易复发，达不到根治的效果。关于新辅助化疗的研究很多，最早是由BONADONNA G 等［15］在161例可手术乳腺癌患者中给予术前化疗（CMF、FAC 4 个周期或FEC 3 个周期方案新辅助化疗），结果发现，化疗后总有效率为77%，临床完全缓解率也达到17%，由此可得出新辅助化疗可降低临床分期的结论。GUNDUZ N等［16］研究发现，当直接切除乳腺原发肿瘤后，会增加远处转移肿瘤的恶性程度。FISHER B等［17］也表明，在原发肿瘤切除后，会在某种机制中影响生长因子，从而改变预后，进一步说明切除原发性肿瘤不仅是一种局部治疗，也有其他生物学后果。FISHER B等［18］的动物研究也认为，化疗最好在切除肿瘤之前应用。新辅助化疗因乳腺病灶还留在患者身上，可通过查体或影像检查判定个体对化疗药物的敏感性，从而可及时调整用药。而且随着人们对保留乳房要求的提高，新辅助化疗可以让部分局部晚期不可保乳患者变成可保乳患者。MASUDA N 等［19］与VON MINCKWITZ G 等［20］也都表明，新辅助化疗不仅可让不可手术成为可手术、不可保乳成为可保乳，且还能更加准确评估患者预后，对于非pCR 的患者可加强辅助治疗，改善生存质量。

2 乳腺癌新辅助化疗的适应症

不是所有的乳腺癌患者都需要新辅助化疗，对于哪些患者需要新辅助化疗，国内外都进行过相关研究，也有相应的指南。米兰癌症研究所的随机试验［21］认为，对于患有大肿瘤（＞5.0 cm）的女性，可安全地进行术前化疗，且可在大部分患者（62%）中进行保留乳房手术。美国的NSABP 随机试验［22］中，局部晚期乳腺癌（ⅡB、ⅢA、ⅢB、ⅢC 期）、炎性乳腺癌及可手术乳腺癌，患者有保乳意愿但不适合保乳者都可给予新辅助化疗。2018-2020 版CSCO 指南也指出，对于肿瘤＞5 cm、腋窝淋巴结阳性、Her-2 阳性、三阴性乳腺癌或有保乳要求，但肿瘤大小与乳房体积不成比例难以保乳者都可考虑新辅助化疗。由此可知，国内外对于新辅助化疗的适应证或多或少都有差别。也有人提出，需要进行辅助化疗的乳腺癌都可先给予新辅助化疗。大部分三阴性乳腺癌患者新辅助化疗结束后尤其是当达到pCR 时预后会更好［23］。SHAO Z M 等［24］也表明，Her-2 阳性乳腺癌患者接受新辅助化疗及靶向治疗也能获得更好的预后。

3 乳腺癌新辅助化疗的疗效评估及相关影响因素

乳腺癌新辅助化疗的疗效评价，可分为临床评估和病理评估，其中临床评估是定期通过体检、乳腺彩超、乳腺钼靶或乳腺MRI 来评估化疗效果，了解肿瘤对化疗的敏感程度；病理评估是手术后通过病理了解肿瘤大小。乳腺癌手术是由乳房和腋窝淋巴结两部分手术组成，乳房手术可简单概括为3种：保乳、全切、重建。腋窝淋巴结手术也由以前的全部清扫发展为大部分可先行前哨淋巴结活检术［25］。目前对于新辅助化疗后达到pCR 的定义主要有3种：⑴ypT0ypN0，乳腺原发灶及腋窝淋巴结均无乳腺恶性肿瘤细胞［26］；⑵ypT0/isypN0，乳腺原发灶及腋窝淋巴结均无乳腺浸润性癌细胞成分，但在乳腺上允许导管内癌成分存在［27］；⑶ypT0/is，仅乳腺原发灶无浸润性癌细胞成分［28］。其实pCR 真正意义是指ypT0ypN0，但这在临床工作中较难做到，因此在临床工作中，我们更多得是运用ypT0ypN0 或ypT0/isypN0。当然，乳腺癌分子分型对化疗的敏感程度也有影响。美国癌症联合委员会（American joint committee on cancer，AJCC）乳腺癌分期标准是根据免疫组化中对患者的孕激素受体（Progesterone receptor，PR）、雌激素受（Estrogen receptor，ER）、人表皮生长因子受体-2（Human epidermal growthfactor receptor 2，Her-2）和Ki-67 的表达情况来分出4 个分子亚型：Luminal A 型［ER（+）和/或PR（+）、Her-2（-）］、Luminal B 型［ER（+）和/或PR（+）、Her-2（+）］、Her-2 扩增型［ER（-）/PR（-）/Her-2（+）］和三阴性型［ER（-）/PR（-）/Her-2（-）］［29］。2021年的St.Gallen 共识也进一步说明了免疫组化分子分型对患者治疗的重要性［30］。新辅助化疗后达到pCR 者三阴性型最高，其次是HER-2 阳性型［31］。LI X B 等［32］分析了2012年至2014年间接受新辅助化疗的237 例乳腺癌患者的临床资料，在237 例病例中，有104 例（43.9%）达到pCR，与Luminal型相比，Her-2阳性和三阴性乳腺癌达到pCR 率更高。ZHENG N 等［23］和COLLEONI M 等［33］也通过试验证明了乳腺癌的分子分型对新辅助化疗的影响，三阴性乳腺癌、Her-2 阳性乳腺癌更敏感，更易达到pCR。

4 乳腺癌新辅助化疗pCR与预后

由前文可知，新辅助化疗的pCR 率根据免疫组化分子分型的不同而有所差异，我们需根据不同的分子分型来制定相关的化疗方案，以提高乳腺癌新辅助化疗的pCR 比率。特别是对于分期较晚，或是要求保乳但肿物较大的患者，新辅助化疗可作为手术切除之前的首选［34］。JACKISCH C 等［35］开展一项Ⅲ期开放随机的临床试验，将符合条件的患者接受4 个周期的多西他赛+4 个周期的氟尿嘧啶/表柔比星/环磷酰胺治疗，同时3 周皮下注射（600 mg）或静脉注射曲妥珠单抗（首剂：体重×8 mg·kg-1，之后：体重×6 mg·kg-1维持剂量），结果发现，对于Her-2 阳性的乳腺癌患者，新辅助化疗后获得pCR 可显著改善患者的PFS 和OS。也有研究表明［36］，Her-2 阳性乳腺癌患者在接受新辅助化疗（化疗药物联合靶向药物曲妥珠单抗）后获得pCR 与预后有着很大关系，进行为期4年随访得出获得pCR 患者4年DFS 达到92.9%，而未获得pCR 的患者其4年DFS 只有72.4%，表明新辅助化疗后获得pCR 与无病生存期获益有显著的相关性。PALMIERI C 等［37］使用2007年至2010年在7 家欧洲机构接受治疗的Her-2 阳性乳腺癌患者的临床数据，调查了Her-2 阳性早期乳腺癌先行新辅助化疗联合靶向药物曲妥珠单抗治疗，手术后继续辅助曲妥珠单抗治疗对乳腺癌预后的影响，结果发现，新辅助化疗联合靶向药物曲妥珠单抗治疗将提高获得pCR 的比率，且相对于只在术后辅助治疗阶段加入曲妥珠单抗的患者，在新辅助治疗阶段和术后辅助治疗阶段均加入曲妥珠单抗将获得更大的生存获益。

根据美国癌症联合委员会（American Joint Committee on Cancer，AJCC）肿瘤TNM 分期法对乳腺癌可进行病理分期（pTNM），在临床工作中根据病理分期予以相应的辅助治疗［38］。T代表肿瘤的大小，N代表阳性淋巴结的情况，M 代表远处转移情况。由前文可知，乳腺癌要达到pCR 大多数都是定义为乳腺原发灶及腋窝淋巴结均无乳腺恶性肿瘤细胞或者乳腺原发灶及腋窝淋巴结均无乳腺浸润性癌细胞成分，但在乳腺上允许导管内癌的成分存在。在临床工作中，一部分乳腺癌患者乳腺或腋窝淋巴结都不能达到pCR，这对患者的生存预后存在很大影响。有研究表明，局部晚期乳腺癌新辅助化疗后腋窝淋巴结达到pCR 的患者总生存时间和无病生存时间均明显优于术后腋窝淋巴结有癌残留者［39］。也有研究表明［40］，新辅助化疗结束后，乳腺原发肿瘤无论是否有癌残留或者无论是否达到病理完全缓解，只要腋窝淋巴结达到病理完全缓解的患者都会有一个更好的预后。王文彦等［41］回顾性分析653例新辅助化疗前腋窝淋巴结阳性乳腺癌患者的临床病理资料，发现新辅助化疗后腋窝淋巴结达到病理完全缓解242 例（37.1%），病理部分缓解411 例（62.9%），ypN0 期、ypN1 期、ypN2 期和ypN3 期患者的五年生存率分别为93.4%、93.4%、87.4%和83.0%。表明新辅助化疗后腋窝淋巴结分期与乳腺癌患者的无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）有关，腋窝淋巴结病理缓解状态是预测乳腺癌患者无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）情况的有效指标。

总之，新辅助化疗对于乳腺癌患者特别是局部晚期乳腺癌患者是一项重要的初始治疗手段，新辅助化疗结束后是否达到pCR 对预后有着重要的影响。对于一些未达到pCR 的患者，可适当加强辅助治疗来改善预后。