稀土镧的毒性及其机制研究进展

俞柯阳，徐仙赟，刘海金，谢新华，刘 潜

（1.赣南医学院2019级硕士研究生；2.赣南医学院基础医学院；3.赣南医学院心脑血管疾病防治教育部重点实验室；4.赣南医学院第一附属医院小儿外科，江西 赣州 341000；5.江西中医药大学，江西 南昌 330000）

稀土元素包括镧系元素（镧到镥）、钪和钇等17种元素。由于稀土元素的特有理化性质，在农业、工业、医学和其他领域应用广泛，且随着稀土的大量开采、精选、加工，稀土元素在环境基质、植物、水体和食品中显示出积累效应［1-3］。我国生产的稀土占世界供应量的71%，其中大部分来源于内蒙古白云鄂博、江西赣州、四川凉山、内蒙古包头等地。在赣州寻乌的东江，稀土残留含量达87.7 mg·L-1，而矿区附近土壤的稀土浓度更是高达783～3 179 mg·kg-1［4-5］。稀土镧的应用最为广泛，在矿区及其流域环境中积累明显，对人体健康的影响日益显现。我国稀土镧主要分布在内蒙古包头以及江西赣州。在包头白云鄂博的混合型稀土矿中，镧、铈、镨、钕等元素占比达97%；在江西赣州寻乌的富镧少钇型离子型稀土中，镧含量占比在25%～30%，在宁都（葛藤嘴）浅变质岩风化壳也发现了大量含镧的离子型轻稀土。流行病学和实验研究表明，生活在稀土矿区的儿童和发育阶段接触镧的啮齿动物具有神经毒性等方面的不良影响［6-7］。本文主要从镧对神经系统功能、胚胎形成与发育、血管结构与功能的影响及发生机制进行综述，从而揭示镧对机体的危害及潜在风险。

1 稀土镧的吸收及体内分布

镧可通过消化道、呼吸道、皮肤等途径进入机体，据报道，口服、皮下注射和肌肉注射吸收率较低，呼吸道、静脉注射和腹腔注射吸收较快且吸收率高。一般来说，不同物种的吸收率不同，且幼年动物吸收率要高于成年动物吸收率。镧进入血液后大多呈离子态，与血液中多种蛋白质、磷酸盐以及红细胞壁结合，然后转运到机体各组织，稀土镧在各组织器官中分布并不均匀，可能和细胞膜上的离子通道或转运蛋白有关［8-10］。CAO B 等［11］将大鼠按照稀土柠檬酸盐不同浓度分组后灌胃，再用电感耦合等离子体质谱法测定毛发、血液、脾脏、肝脏、骨骼等组织中的镧含量，发现骨骼、肝脏和脾脏样本中的镧浓度明显不可逆升高；血液及头发中镧含量也升高，但这种积累是可逆的，说明不同组织和器官可选择性地吸收和积累镧。另外，有研究表明，镧可通过血脑屏障损伤脑组织从而影响中枢神经系统，通过胎盘屏障增加胚胎的不良结局和通过血睾屏障影响睾丸组织以及精子发生微环境，并在各屏障保护的组织器官中蓄积，影响这些器官的功能［12］。

2 镧对机体的毒性作用

2.1 镧的神经毒性血脑屏障作为中枢神经系统和外周循环之间的多细胞血管结构，通过严格控制分子和离子的通过，使大脑组织免受毒素和病原体侵害，并维持神经元的功能及信号传递所需的特殊环境。因此，血脑屏障的完整性及通透性变化将会影响神经元的功能。

2.1.1 镧对血脑屏障功能的影响大量研究表明，血液中镧浓度的升高可影响血脑屏障的结构及通透性。WU J 等［12］研究表明，幼鼠镧暴露后，血脑屏障毛细血管超微结构发生变化，致通透性增加并出现渗漏现象，血脑屏障内镧含量明显增加，其机制可能与基质金属蛋白酶（MMP-9）上调，连接蛋白（Claudin-5）、紧密连接蛋白（Occludin）和钙黏蛋白（Cadherin）降低有关。从氧化还原角度研究发现，镧引起血脑屏障障碍与血管内皮细胞氧化还原障碍，致ROS 生成异常增加，进而损伤内皮细胞间的紧密连接和黏附连接有关［13］。WU J等［14］研究表明，镧还可通过影响细胞内Ca2+介导的RhoA/ROCK 和MLCK途径，引起VE-钙黏蛋白的丧失和肌动蛋白细胞骨架的重排，从而导致血脑屏障通透性升高。

2.1.2 镧对神经元的损伤及学习记忆功能的影响镧对神经系统功能影响的研究主要集中在学习与记忆功能，涉及与短期记忆、长期记忆以及空间定位相关的海马区。

海马神经细胞内锌稳态是学习和记忆能力的重要离子基础，而镧可导致海马神经细胞的锌稳态紊乱，从而影响大脑中的酶活性和神经递质系统，进而损害机体学习和记忆能力。研究发现，给Wistar大鼠口服40 mg·kg-1浓度氯化镧5 个月，可明显降低大脑海马区的锌含量，破坏海马神经细胞内锌稳态，影响谷氨酸能神经元的信息传递，导致大鼠学习、记忆能力受损［15］。ZHENG L L 等［16］研究发现，大鼠饮水染毒氯化镧后，其在Morris 水迷宫实验中空间记忆能力受损，发生机制与镧促进miR-124 的表达，抑制PI3K、p-Akt 和p-NF-κB、p65 等蛋白生成有关。此外，SUN W C 等［17］研究表明，镧的暴露可能通过影响钙调蛋白激酶（CaMKⅡ）、miRNA132、GTP 酶激活蛋白（p250GAP）、T 淋巴瘤侵袭转移诱导因子1（Tiam1）、分离缺陷基因3（PARD3），从而抑制Rac1/PAK 信号通路及下游调控蛋白皮层肌动蛋白（Cortactin）和肌动蛋白相关蛋白2/3复合体（Arp2/3 Complex）的表达，引起海马神经元树突棘密度降低，学习记忆能力下降。

由于镧具有与钙相类似的离子特性，因此，La3+可通过Ca2+通道进入海马神经元，在细胞内积累，引起线粒体功能障碍和氧化应激，从而导致三磷酸腺苷（ATP）生成减少及脂质过氧化反应增强，降低海马神经细胞膜Na+-K+-ATPase、Ca2+-ATPase 及内质网膜Ca2+-ATPase的活性，影响其膜电位和兴奋性［18］。

YU M 等［19］研究表明，镧可促进线粒体钙单转运体（MCU）复合体将胞浆钙转运到线粒体内，引起海马神经细胞线粒体基质中钙离子含量异常升高，促进线粒体分裂，导致海马神经细胞线粒体分裂-融合障碍；此外，镧还可激活PINK1-Parkin 信号通路，上调LC3B-Ⅱ的表达，下调p62 的表达，从而诱导神经细胞过度自噬。

除上述机制影响海马结构及学习记忆功能外，镧还可通过增强氧化应激，生成ROS 损伤，甚至引起神经元凋亡［18］。YUAN L 等［20］研究表明，镧通过调控NF-κB-PI3K-Akt-Nrf2 通路引起氧化应激，导致神经细胞凋亡。镧也可促进神经元内TNF-α、IL-1b、iNOS、COX-2、Bax、Caspase-3 等凋亡相关蛋白的表达，抑制脑源性神经营养因子（BDNF）、神经生长因子（NGF）和Bcl-2的表达导致神经细胞凋亡［21］。

2.2 镧的生殖毒性由于镧可通过血睾屏障影响男性的生殖健康，同时镧也可影响子宫附件的功能造成子宫附件损伤，因此镧具有生殖毒性。

YUAN L 等［22］研究显示，10 mg·kg-1浓度的纳米级氧化镧可降低睾丸中睾丸特异性金属硫蛋白样蛋白（Tesmin）、3β羟基固醇脱氢酶（3β-HSD）和血清抗米勒管激素（AMH）mRNA 的表达，通过增强氧化应激及过度炎症反应损伤血-睾屏障和睾丸间质细胞的凋亡。BADRI N 等［23］把Wistar 大鼠自怀孕1 周起分别腹腔注射7次镧和腹腔注射7次生理盐水对照，观察到卵子溶酶体、卵巢内膜细胞、子宫肌层和子宫内膜细胞中有大小和形状特殊的镧颗粒积聚，结构出现空泡化、内质网显著扩张、线粒体改变、坏死细胞和嗜酸性粒细胞。陈言峰等［24］研究表明，长时间、大剂量的镧暴露对雄性动物的精子活力、畸形率和顶体完整率都有不同程度的影响。邓洋等［25］研究表明，高剂量的镧会降低大鼠睾丸细胞酶活性，在睾丸组织形态上表现为曲细精管上皮细胞消失、内无精子、管腔破裂、管壁出现萎缩与变形、间质细胞和支持细胞减少、渗出液增多。

2.3 镧的发育毒性LI M S 等［26］采用前瞻性队列研究了血清镧与体外受精-胚胎移植（IVF-ET）结局的相关性，结果显示，高浓度镧与临床妊娠失败和临床前自然流产风险增加有关。此外，高浓度镧暴露组的优质胚胎也少于低镧暴露组，高浓度镧暴露对体外受精-胚胎移植的结局有不良影响。

WEI J 等［27］研究包括200 名患有胎儿神经管缺陷（NTDs）的孕妇和400 名胎儿健康的孕妇，检测观察母体血清中10种稀土元素浓度和NTDs风险的关系，结果显示，发生NTDs 的风险随着镧的浓度增加而增加。LIU L J 等［28］研究表明，宫内暴露于镧会增加胎儿患口裂（OFCs）的风险。在斑马鱼中，镧的暴露可导致斑马鱼胚胎心肌肥大和心肌收缩，从而影响其心脏形态，也可延迟斑马鱼胚胎的孵化，降低鱼仔的体长，甚至导致鱼仔急性死亡的发生［5］。

2.4 镧的血管毒性越来越多证据表明，镧进入血液后大多呈La3+的形式存在，因为镧比钙的亲和力强，所以在机体内La3+可竞争性抑制Ca2+的效应，阻滞钙离子通道对Ca2+的转运从而影响血管收缩。一定浓度镧可通过Caspase-9 和Caspase-3 促进血管平滑肌的凋亡及磷酸钙的沉积，可能加速血管钙化，加重动脉粥样硬化等心血管疾病的患病风险。刘珊珊等［29］研究发现，妊娠Wistar 雌性大鼠染镧可引起仔鼠血管内皮生长因子（VEGF）表达降低，进而影响血管的结构和功能。

稀土镧可通过竞争性抑制Ca2+的效应，促进凋亡相关蛋白的表达，从而影响血管的完整性，导致心血管疾病的患病风险增加。

3 总结和展望

稀土镧在环境中的污染日趋明显，特别在矿区及附近区域，土壤和水中稀土镧的含量增加可能会导致机体神经、生殖、发育及血管毒性。对镧污染区的长期流行病学调查及毒理学效应和机制进一步深入研究很有必要，以全面评价并降低其对机体的不利影响。