浅析牙科种植体（系统）类产品临床评价关注点

【作 者】田佳鑫，程玮璐，张庆，张译丹，郭佳莹，刘英慧

国家药品监督管理局医疗器械技术审评中心，北京市，100081

0 引言

近年来，牙科种植体（系统）的申报数量日益增多，如何选择合适的产品开展同品种比对，并撰写《通过同品种医疗器械临床试验或临床使用获得的数据进行的分析评估报告》，成为难点。下面从技术评价角度，结合近年来牙科种植体（系统）产品的临床评价审评情况，介绍进行牙科种植体（系统）同品种比对临床评价的主要关注点，探讨该类产品的临床评价审评的思路，以期对该类产品的申报注册的临床评价资料准备提供参考。

1 牙科种植体（系统）的临床评价基本要求

根据《医疗器械分类目录》，牙科种植体（系统）中所包含的各组件，分别属于17-08-01牙种植体、17-08-02基台及附件等，按三类医疗器械管理。除《免于进行临床评价医疗器械目录》中的直形基台、愈合基台及附件可免于进行临床试验，其他产品一般通过同品种比对临床评价途径或临床试验途径提交临床评价资料。

本研究中涉及的产品不包括不适用于刃状穿骨种植体系统、定制式种植体系统；所用材料为符合外科植入物用钛及钛合金，不包括其他金属材质、陶瓷材质及其他材料产品。下面所指的临床评价方式是在《医疗器械临床评价技术指导原则》[1]（以下简称“通则”）第六章“通过同品种医疗器械临床试验或临床使用获得的数据进行分析评价要求”的框架和基础上，针对牙科种植体（系统）同品种比对的具体要求进行分析。

2 牙科种植体（系统）的临床评价关注点

2.1 同品种产品的选择

建议按照通则中“同品种医疗器械”的定义和判定，选择一种或多种对比产品，并根据产品的设计特征选择合适的对比项目，并基于详实的研究过程和具体数据分析拟申报产品和同品种产品是否存在差异。牙科种植体（系统）的同品种对比需要综合性评价，与同品种产品进行对比时建议考虑对比全部项目。

2.1.1 同品种产品的选择原则

对于种植体的临床评价，建议优先选择与申报产品特性（如技术特征、适用范围等）更为相似的产品作为同品种产品，必要时可选用多个同品种产品进行比对。申报产品与已上市产品相比，若产品的材质、结构设计、表面改性、临床应用方式等存在重大差异，不建议作为同品种产品进行对比（包括但不限于）：

（1）不同材质的产品，如钛及钛合金产品与其他材质产品等。

（2）结构设计差异较大的产品，如骨水平种植体和软组织水平种植体；长度小于7 mm和（或）直径小于3.25 mm的种植体和常规种植体等。

（3）不同表面改性的产品，如阳极氧化产品与羟基磷灰石涂层产品；喷涂涂层的产品和沉积涂层的产品等。

（4）不同临床应用方式的产品，如穿颧穿翼种植体和常规种植体等。

2.1.2 种植体（系统）同品种产品的选择

对于基台的临床评价，若存在以下重大差异，不建议作为同品种产品进行对比（包括但不限于）：

（1）不同材质的产品，如钛及钛合金基台与陶瓷材质基台等。

（2）不同结构设计的产品，如外形、尺寸、种植体-基台连接和兼容性等结构设计存在较大差异的产品，如复合基台与研磨基台；固位方式设计不同的产品，如螺丝固位基台和粘接固位基台等；角度小于30°与大于30°的基台等。

（3）不同表面改性的产品，如阳极氧化产品与氮化钛涂层产品等。

（4）不同临床应用方式的产品，如实心基台、美学基台、复合基台、研磨基台、按扣基台等；不同使用功能的产品，如单牙基台、桥基台等。

若同品种产品与申报产品差异较大，需详述同品种产品的选择依据和合理性，并在论证差异性对申报产品的安全有效性是否产生不利影响时，需提供更充分的证据。

2.2 同品种比对主要关注项目

牙科种植体（系统）产品临床评价的深度和广度、需要的数据类型和数据量应与申报产品的设计特征、关键技术、适用范围和风险程度相适应，也应与非临床研究的水平和程度相适应。与同品种产品具体对比项目，建议按照《医疗器械临床评价技术指导原则》中的要求（对不适用项目应详细阐述其不适用的理由），并关注细分项目中的以下内容：

2.2.1 产品的结构组成

建议申报资料中针对种植体每个型号的结构组成、功能、产品特征等方面进行描述，分别对产品的形状（包括外形、颈部、根端等）、几何尺寸及公差、种植体轴向平面特性（如种植体表面凸凹、螺距、螺纹、种植体轴向抗旋转沟槽）、种植体-基台连接及抗旋转设计（如种植体外部/内部六角特性、锥度等）、是否穿龈及穿龈高度、平台转移等关键元素进行比对。

对于基台的不同型号，分别对产品的结构设计、几何尺寸及公差、固位方式、临床应用方式、使用功能等关键元素进行比对。如基台中包含符合《免于进行临床评价医疗器械目录》描述的直形基台、愈合基台及附件，建议说明。

2.2.2 制造材料、生产工艺

种植体（系统）产品的原材料以及切削、表面处理、清洗等工艺会对产品性能产生影响，对于采用常规加工工艺的钛及钛合金种植体（系统）产品，在对比申报产品和同品种产品的性能差异时，可通过评价终产品性能是否达到要求来判定。采用符合GB 13810、ISO 5832-2、ISO 5832-3、ISO 5832-11或ASTM F67-00、ASTM F136-12a、ASTM F1295、ASTM F1472等相关标准的外科植入物用钛及钛合金材料制成的产品，不一定必须原材料牌号与同品种产品一致，采用常规加工工艺（如切削工艺）的产品不一定必须进行生产工艺的对比，但若产品采用增材制造等新型工艺进行加工，需关注原材料、工艺等对成品性能的影响。

2.2.3 性能要求

多数情况下，对于表面采用喷砂、酸蚀、经典阳极氧化等加工而成的钛及钛合金常规种植体（系统），鉴于YY 0315《钛及钛合金牙种植体》、YY/T 0520《钛及钛合金材质牙种植体附件》等相关标准中有明确接受阈值的性能要求，可不进行对比，申报产品的实测值符合相关标准要求即可，如外观、表面缺陷、粗糙度、清洁、尺寸公差、锥度偏差、种植体和基台的配合间隙、螺纹偏差、抗扭性能、无菌、细菌内毒素等项目；对于尚无接受阈值的性能要求，如紧固扭矩、疲劳极限、力学性能、种植体与基台的兼容性等，建议进行对比研究。

2.2.4 表面改性

若申报产品与申请人自身境内已上市的种植体（系统）产品相比，产品的原材料及表面改性的工艺和质控要求均未发生改变，可以进行说明后，不再与同品种产品进行对比。

若不属于上述情况，建议明确申报产品和同品种产品的表面改性方法工艺技术，并对其表面特征进行表征，包括喷砂、酸蚀、阳极氧化、表面涂层及其他表面处理。采用常规表面改性工艺（如喷砂、酸蚀、经典阳极氧化）的产品不一定必须进行表面改性生产工艺的对比，而通过终产品的表面形态特征进行比对研究，常见的比对项目包括表面形貌（表面显微照片）、表面化学组成分析等。

对于陶瓷涂层、金属涂层或其他新型表面改性工艺的产品需明确表面制备工艺、后处理工艺及其特点，并对表面形态特征、厚度、粘结强度、化学分析、磨损、剥脱和溶解特征等相关参数进行比对，必要时建议通过动物试验观察表面改性对产品植入后稳定性的影响。

2.2.5 初期稳定性评估

若分析认为实验室研究无法证明差异性是否对产品的安全有效性产生不利影响，差异部分可能影响产品的初期稳定性水平，建议开展动物实验研究，观察申报产品的种植体稳定系数（ISQ值）、连接界面微生物封闭性能、骨吸收水平等，评估种植体初期稳定性水平。

建议根据产品预期用途，在适合的动物模型中进行产品的性能评价，最大限度地模拟人体环境的临床条件，可参考YY/T 0522《牙科学 牙种植体系统临床前评价 动物试验方法》或其他适合的动物试验方法。

2.3 同品种比对的结果分析

申请人可通过申报产品与同品种产品在基本原理、结构组成、制造材料、生产工艺、性能要求、安全性评价、符合的国家/行业标准、预期用途等方面进行比对，针对差异性，提交差异不对申报产品的安全有效性产生不利影响的支持资料，从而论证申报产品的安全有效性。

可将申报产品与一个或多个同品种医疗器械进行对比，证明二者之间基本等同，同时描述二者的相同性和差异性。对相同性，可通过同品种产品的临床文献资料、临床经验数据、临床试验数据进行分析评价，用于支持申报产品的安全性、有效性。对差异性，是否对产品的安全有效性产生不利影响，可通过申报产品与同品种产品的实测数据比对、动物实验等方式提交研究资料。

申报产品与同品种产品进行比对时，需关注所选的最差情况是否可覆盖全部申报产品，所选的同品种产品相应测试规格是否具有可比性，如在疲劳极限比对选择最差情况时建议考虑不同种植体的受力情况。

当申报产品与同品种产品的表面改性存在较大差异时，可通过动物试验等评估种植体稳定系数（ISQ值）、骨吸收水平等观察产品的表面改性是否对种植体的骨整合及初期稳定性水平产生不利影响；若申报产品有自身临床数据，可按“六、同品种产品和申报产品的临床数据”进行列表分析。

若申报产品的测试或研究结果差于同品种产品，需结合已上市同类产品的水平、申报产品的拟使用的临床情况（如在特殊牙位使用等）、申报产品的临床数据、临床诊疗要求等资料，综合分析对申报产品的临床可接受性。

3 同品种产品和申报产品的临床数据分析

建议参考《医疗器械临床评价技术指导原则》要求，提交同品种产品和申报产品的临床数据，申请人可依据产品的具体情形选择合适的数据来源和收集方法。

临床数据中如有种植体（系统）规格型号、种植类型（即刻种植、延迟种植）、修复类型（单冠/非单冠种植修复、上部修复类型）、随访观察时间、种植成功评价标准和种植成功率、不良事件及并发症等相关内容，建议列表分析。

种植体（系统）常见相关不良事件及并发症包括（但不限于）：感染、穿孔（窦道、牙槽板）、种植体修复前脱落、种植体破损或断裂、种植体修复后脱落、基台螺丝松动或折断、基台功能不全（基台与种植体不兼容）、疼痛、感觉异常、损伤其他牙齿等[2]。

4 结语

《牙科种植体（系统）注册技术审查指导原则（2016年修订版）》明确了该类产品进行临床试验的要求，尚无关于该类产品的同品种比对临床评价的具体要求，我们结合该类产品的临床评价情况，阐述该类产品进行同品种比对临床评价的主要关注点。

针对拟申报产品和同品种产品之间的差异，可通过申报产品自身的数据进行验证和/或确认，如申报产品的非临床研究数据（台架实验、动物实验等）、临床文献数据、临床经验数据等作为支持性资料评价，论证差异性对申报产品的安全有效性是否产生不利影响。

建议根据申报产品实际情况，确定临床评价的方式和方法，提供相应的临床评价资料。拟申报产品若具有全新的技术特性（如采用了全新的工作原理、技术、材质、结构设计、表面改性、手术方式等），或拟申报产品具有全新的临床适用范围，已有数据无法证明拟申报产品安全有效的，可参考《牙科种植体（系统）注册技术审查指导原则（2016年修订版）》[3]的临床试验要求和本指导原则同品种临床评价思路制定适用的临床评价方案。