内界膜瓣在难治性黄斑裂孔手术中的应用进展

杨 娟，杜 磊，邢怡桥

0引言

黄斑裂孔(macular hole, MH)指黄斑中心凹视网膜从内界膜到感光层外段的缺失，是造成视力下降和视物变形的常见原因。自1991年Kelly等[1]首次使用玻璃体手术治愈MH和2000年Kadonosono等[2]首次使用吲哚菁绿染色内界膜(internal limiting membrane, ILM)降低剥除难度以来，经睫状体扁平部玻璃体切割联合ILM剥除术已成为治疗MH的标准术式，术后裂孔闭合率也从初始58%提升至90%以上[3]。然而对于直径>400μm的MH患者，闭合率降至40%～80%[4-6]。在大直径MH及高度近视MH等难治性MH中，常规ILM剥除术后会出现视网膜色素上皮层裸露、光感受器细胞缺失等诸多并发症，术后视功能恢复不佳[7]。2010年，Michalewska等[8]首次报道了翻转的ILM瓣技术用于治疗直径>400μm的MH患者，该技术同时实现了闭合率和视功能的提升，但仍有部分裂孔术后未闭合。随后，国内外学者为提升手术效果不断对该术式进行改进，但都各有其优缺点和应用限制，到目前为止，尚未出现公认的有效治疗难治性MH的术式[9]。为此，本文归纳和总结近年来出现的各类ILM瓣的手术方法和治疗效果，旨在为难治性MH临床术式的选择提供参考，并为未来新术式的改良提供借鉴。

1内界膜瓣技术的理论机制

ILM为视网膜最内层结构，是Müller细胞的基底膜，主要由Ⅳ型胶原、层黏连蛋白和纤连蛋白组成[10]。有实验研究表明：ILM的纤维成分可促进Müller细胞增殖活化和迁移，迁移活化的Müller细胞比稳定的Müller细胞产生更多的神经营养因子和碱性成纤维细胞生长因子，同时ILM上也存在这些因子，这些因子可抑制细胞凋亡，促进视神经元细胞和感光细胞再生和修复，利于裂孔的闭合和视力的改善[11-13]。此外，ILM瓣封闭MH可以防止玻璃体腔液体进入裂孔内，为胶质细胞增殖提供有利环境，有助于恢复中央凹结构[14]。

2经典内界膜翻转覆盖术

2010年，Michalewska等[8]首次报道了内界膜翻转覆盖术用于治疗直径>400μm的MH患者，具体方法为在孔周2个视盘直径(disc diameter, DD)处环形剥离ILM，ILM不完全从视网膜撕离，边缘与MH边缘相连，从四周翻转相连的ILM瓣使其覆盖在MH表面，使原来ILM面向玻璃体的一面面向视网膜色素上皮。结果发现，与常规剥膜组比较，ILM翻瓣组MH闭合率更高，术后视力更佳。随后，Kuriyama等[15]和Michalewska等[16]将其运用到伴或不伴视网膜脱离的高度近视MH患者中，均获得了较高的解剖闭合率。

3改良内界膜翻转覆盖术

Shin等[17]指出Michalewska制作的ILM瓣实际为多层，可能不利于MH闭合和视网膜结构再生，于是制作出更具生理性的单层ILM瓣,为胶质细胞增殖提供更规则的结构。术中先从MH边缘上方1DD处剥除ILM，后从下至上分别剥除颞侧和鼻侧ILM，制作成1DD大小ILM瓣，翻转覆盖MH后注入重水以保持术中单层ILM瓣的稳定，术后83%患者裂孔闭合，视力获得了提升。随后，国内外学者针对ILM瓣技术的弊端不断对经典术式进行改进[9]。

3.1颞侧内界膜翻转覆盖术有研究证实，ILM剥除会造成视网膜神经纤维层分离(dissociated optic nerve fiber layer, DONFL)等内层视网膜损害[18]。由于ILM剥除过程中存在对视网膜的牵拉作用，使得原本规则的视网膜神经纤维束分离裂开，从而形成DONFL，DONFL属于亚临床损害，与视力预后无关，但可能会造成中央视网膜敏感度下降[19-20]。对于大直径Ⅳ期黄斑裂孔，Michalewska等[21]提出了改良的颞侧ILM翻转覆盖术，从黄斑区颞侧开始剥膜，剥离约2DD ILM，将其翻转、完全覆盖于MH表面。相较于经典内界膜翻转覆盖术，术后裂孔闭合和视力改善效果相似，但这一改良术式皮瓣更小，可以减少手术相关损伤，在达到满意的术后效果的同时，有效减少DONFL的形成。

3.2颞侧“C”形内界膜翻转覆盖术Ho等[22]提出了另一改良术式治疗高度近视所致黄斑裂孔视网膜脱离(macular hole retinal detachment, MHRD)，通过剥离中心凹颞侧270° 1.5DD ILM形成皮瓣，翻转覆盖MH，术后所有受试者裂孔均闭合。与经典术式相比，ILM瓣更小，可作为单层ILM覆盖，更利于胶质细胞增殖，同时270° “C”形皮瓣可以减少更多牵引力，有利于裂孔闭合。

3.3半圆形内界膜翻转覆盖术由于翻转ILM瓣只是单纯覆盖在MH上，气液交换时容易移位，如何固瓣成为一个潜在的问题。Chen等[23]尝试将翻转的ILM瓣塞入孔内以减少移位的可能性，该技术对手术者要求较高且存在扩大裂孔和损伤下方视网膜色素上皮的可能性[24]。随后Chen[25]使用大的半圆形ILM瓣增加覆盖面积，通过剥除血管弓内MH下方ILM，孔周上方残留4DD的半圆形ILM，距孔周2DD处使用眼内镊从颞上或鼻上撕裂边缘，环形剥离ILM皮瓣至孔缘约100μm后翻转覆盖MH，从而减轻移位影响。此外，当患者术后采取坐姿时，由于重力的影响，大皮瓣更易保持向下的位置增大覆盖力。该研究显示，所有患者术后裂孔均成功闭合，视力得到提升，不过大皮瓣制作技术要求更高，不适用于已经剥除过ILM的患者，仍有一定局限性。

3.4“卷心菜”样内界膜翻转覆盖术Aurora等[26]为了解决固瓣问题在治疗慢性大全层MH时使用了“卷心菜”样ILM瓣技术，3个皮瓣的边缘与MH边缘相连，修剪皮瓣后翻转至MH上，一个叠在另一个之上，呈现出卷心菜叶样外观，术后患者的视力得到改善。该技术将ILM瓣交叠在一起，可以防止气液交换时皮瓣移位，此外，多层ILM瓣可以更完整地覆盖MH并形成隔室，利于黄斑中心凹组织的恢复。

3.5带蒂内界膜转位覆盖术对于已经剥除过ILM或术中ILM松脱的难治性MH，则无法进行上述手术。在这种情况下，可以考虑使用带蒂ILM转位覆盖术。2015年由Gekka等[27]提出，将之前残留的ILM剥离成条状，并保持条状的一端与MH上方的视网膜相连，将剥离的ILM从其附着点旋转拉伸并覆盖MH，报道显示2例患者术后裂孔均成功闭合。Leisser等[28]随后再次尝试使用该技术治疗3例复发性MH患者，术后有1例患者裂孔未成功闭合。由于均为小样本研究，未来需要增大样本量来证明其疗效。

3.6自体内界膜填塞术内界膜翻转覆盖术提高了大MH、高度近视性MH等难治性MH的裂孔闭合率，但不适用于已行ILM剥除的持续性MH或复发性MH，为此，Morizane等[29]提出将自体ILM填塞应用于难治性MH手术中，在ILM剥离时完全游离1片ILM瓣，修剪至裂孔大小后填塞裂孔，术后取得了90%的裂孔闭合率。

但对于高度近视所致MHRD患者，裂孔内游离的ILM瓣可能会漂浮到视网膜下区域，为此Chen等[30]尝试采用多片ILM瓣填塞入MH内，为了防止后一个皮瓣移动前一个皮瓣，选择了较大的初始ILM瓣进行填塞以降低了皮瓣丢失率。与ILM剥离组42.9%的闭合率相比，试验组获得了100%的闭合率，但术后视力改善不佳，与ILM剥离组并无明显差异，可能与重复填塞造成视网膜色素上皮层损伤和染料对视网膜的毒性有关。

带蒂的ILM瓣由于易向后翻转导致填塞时间延长，单层游离ILM没有支撑结构可能会移位至视网膜下区域，多层游离ILM可能会造成视网膜结构损伤，影响视力恢复，考虑到上述弊端，Chen等[31]提出将ILM填塞术与ILM翻转覆盖术结合起来应用于MHRD患者，在剥除ILM前注入黏弹剂防止染料进入MH，降低其视网膜毒性，带蒂ILM塞入孔内后再注入黏弹剂，最后将游离ILM塞入孔内。该技术很好地解决了带蒂ILM翻转移位和游离ILM丢失的问题，术后所有患者的裂孔均闭合，视网膜均复位，但病例数较少，仍需进一步研究证实其效果。

最近的多项研究表明，ILM填塞术更有利于大裂孔的闭合，却可能会阻碍感光细胞的再生，造成视网膜色素上皮层的机械损伤，在视力改善效果方面劣于ILM翻转覆盖术[32-34]。因此，有学者建议，尽量通过充分的ILM剥除复位MH，谨慎选择ILM填塞术[35]。

3.7内界膜皮瓣技术联合辅助材料为了解决皮瓣不稳定的问题，一些术者在皮瓣覆盖或填塞前后，覆盖少量低分子黏弹剂或自体血清于裂孔处。低分子黏弹剂由于其费用较低廉、对视网膜没有毒性损害，可以作为黏合剂和覆盖物稳定ILM皮瓣，逐渐作为辅助材料用于MH手术中。Song等[36]和Chen等[31]将其作为黏合剂和ILM覆盖物用于难治性MH中，获得了很高的解剖闭合率，且随访期间没有发现色素上皮层损伤的迹象。

自体血也被尝试用于辅助封闭MH中。翻转的ILM瓣可以充当桥梁，利于神经胶质细胞的增殖，形成的血凝块封闭MH的同时，血液中的生长因子等成分可以促进愈合[37]。Lai等[38]在高度近视MHRD患者中尝试使用内界膜翻转覆盖联合自体血封闭术，在ILM覆盖于MH后，从患者肘前静脉抽取新鲜血液，注入1滴于MH中形成自体血与ILM瓣混合结构以封闭MH，术后所有患者的视网膜复位，视力得到明显改善。最近徐向忠等又改进了该技术，采用颞侧“C”形内界膜翻转覆盖术联合自体血前后封闭的“三明治”夹心式手术方法，大大提高了ILM瓣翻转覆盖的成功率[39]。

4 ILM瓣技术存在的问题

ILM瓣技术的问题之一是无法控制胶质细胞增殖，存在过度增殖的风险，胶质细胞增殖活化有利于光感受器的恢复，但过度增殖会对视网膜造成毒性影响，导致视力预后不良[40]。使用ILM瓣手术后可观察到中心凹高反射病变，如果再形成胶质瘢痕，可能会导致组织损伤，阻碍椭圆体的恢复[8,41]。ILM瓣技术的另一问题是存在向后翻转、丢失和移位的可能性，并且剥除时需要保留足够的ILM，对术者要求较高[42]。此外，ILM瓣上残存的染料可能对视网膜色素上皮层和感觉神经层有细胞毒性[43]。

5小结

对于难治性MH，如巨大MH、伴或不伴视网膜脱离的高度近视MH、持续性MH、外伤性MH，ILM瓣技术有助于提高裂孔解剖闭合率[30,44-46]。然而，经典内界膜翻转覆盖术中ILM瓣存在向后翻转、丢失和移位的问题，因此，研究者们提出了扩大皮瓣面积、多皮瓣填塞、辅以重水、低分子黏弹剂、自体血等方法来稳定皮瓣，衍生出了在大小、形态、数量和方式上各异的多种ILM瓣技术，如颞侧“C”形内界膜翻转覆盖术，半圆形内界膜翻转覆盖术等；对于初次已经进行过内界膜翻转覆盖术或术中ILM松脱的患者，衍生出了带蒂内界膜转位覆盖术和自体内界膜填塞术，整体提高了MH的闭合率。由于依旧存在手术操作对视网膜色素上皮层的机械损伤，胶质过度增生阻碍光感受器的恢复等问题影响视力改善，如何改进手术方式从而最大限度地降低手术并发症是未来研究的方向。