胡 静,李 红,蔡善君
糖尿病属一种慢性代谢性、炎症性疾病[1],其对眼部的损害可以涉及视网膜、视神经以及眼表的相关结构。糖尿病视网膜病变的患病率及干预措施已得到广泛研究,但糖尿病患者的眼表受损机制及治疗报道不多。干眼是一种多因素共同参与而诱发的眼表疾病,其特征在于泪膜动态平衡的丧失,表现为泪膜不稳定和泪液高渗,伴随着各种眼部不适症状、眼表的炎症以及角膜神经感觉异常在干眼的发病中发挥着重要作用。
糖尿病是干眼的诱因之一,糖尿病与干眼的发病显著相关[2]。Manaviat等[3]研究中,糖尿病患者的干眼患病率约为54.3%,但儿童及青少年的糖尿病性干眼的发生率为28.95%[4],患者病程长、年龄大、维生素D缺乏、心理压力过度都会导致泪河高度越低,泪膜稳定性差[5]。血糖控制不佳、波动较大或血糖极速变化增加干眼发病[6];糖化血红蛋白(HbA1c)值越高,说明患者长期控制血糖欠佳,泪膜稳定性也越差[7-8];在绝经期糖尿病女性因为缺乏雌激素对泪腺腺泡细胞中的线粒体保护作用,导致局部氧化应激反应升高破坏泪膜稳定性,干眼增多[9]。一部分患者口服如非那雄胺等5-α-还原酶抑制剂或抗抑郁药物也增加干眼的患病风险[10-11];在有饮酒史的患者中发现有代谢的酒精出现在泪液中,升高泪液渗透压,溶解泪液中的脂质,破坏泪膜稳定性[12-13];既往有过手术史包括屈光手术、全视网膜激光光凝也会增加糖尿病患者泪膜不稳定性[14-15]。尽管发生干眼的危险因素极其多,但泪膜稳定性的破坏是影响糖尿病患者干眼的主要原因。
2.1泪膜稳定性下降泪膜由最外层脂质层,内层的水液层及中间黏蛋白层组成,任何一层结构被破坏都会导致泪膜的不稳定。在临床上广泛应用泪膜破裂时间来衡量泪膜的质量及稳定性,现目前可以使用眼表综合分析仪与传统侵袭性荧光素钠测量泪膜破裂时间,后者检查需在结膜囊滴注荧光素钠,常导致泪膜的稳定性下降,使其测量值偏低[16];而眼表综合分析仪表现出更高的准确性,且是无接触式,在临床中的使用逐渐增加。
睑板腺脂质含量影响泪膜脂质层稳定性。糖尿病患者局部睑板腺脂质聚集除受全身高血脂影响外,Yu等[17]发现睑板腺管壁的增厚,腺泡单位扩张、萎缩,腺体密度降低,炎细胞浸润,纤维组织增生,腺管开口狭窄、闭塞、纤维化,均引起睑板腺脂质的分泌下降。
高血脂诱导泪腺腺泡细胞凋亡,泪液分泌量减少,水液层结构被破坏[18]。高血糖相关的自主神经病变、交感和副交感神经支配障碍损伤泪腺微血管、杯状细胞分泌黏蛋白及泪液分泌量下调[19-20],泪液处于相对高渗状态,最终可以导致结膜和角膜细胞凋亡,同时也引发炎症级联反应,也可以触发流泪反射的反应——“干反应”被抑制,瞬目及反射性泪液分泌减少[21]。
糖尿病患者长期高血糖和脂质代谢紊乱以各种形式导致泪膜结构异常[22],泪膜的稳定性破坏,泪液蒸发增加,导致炎症反应加重,进一步促进干眼发生[23]。
2.2角膜感知功能下降糖尿病患者角膜神经纤维长度缩短和变细,分支、密度减少[24-25],周围高浓度树突状细胞聚集都导致角膜敏感度和知觉降低[26],从而在临床上常出现患者的症状与体征常不相符。活体激光扫描共聚焦显微镜(invivoconfocal microscopy,IVCM)可以量化角膜神经形态,如密度、纤维长度、分支等,常用于评估角膜神经状态[27]。
泪液中的成分变化可降低角膜感知功能。糖尿病患者的泪液中胰岛素样生长因子结合蛋白3(IGFBP-3)浓度约为非糖尿病组的3倍,泪液中IGFBP-3浓度的显著增加与角膜基底下神经丛中神经纤维丢失和神经纤维分支减少显著相关[28];有学者发现三叉神经感觉神经末梢释放的P物质在糖尿病患者泪液中明显降低,不能正常维持角膜感知功能,瞬目平均次数减少,泪膜稳定性下降[29],但Taketani等[30]研究发现通过拮抗P物质受体,可恢复干眼中的调节性T细胞功能,进而减轻干眼症状。故对于泪液中成分变化的作用有待进一步探究。
角膜感知功能障碍使得糖尿病性干眼患者的症状与体征不符合,症状容易被忽视,建议糖尿病患者应该定期进行干眼的相关检查,同时可口服某些药物改善泪液成分,缓解角膜感觉减退,避免延误病情诊断及治疗。
2.3炎症机制参与眼表完整性的破坏前期大量研究表明糖尿病患者全身氧化应激反应增高。2型糖尿病小鼠的睑板腺中氧化应激、炎症和凋亡相关基因表达上调,防御反应等相关基因和基因本体表达下调,机体炎症-防御机制的破坏损伤泪腺线粒体功能,杯状细胞能量代谢障碍,泪液分泌减少[31-32]。氧化应激条件下过氧化物酶体增殖物激活受体γ(PPARγ)表达降低,激活MAPK和NF-κB信号通路,促使眼睑局部炎症因子如白细胞介素-6(IL-6)、白细胞介素-1β(IL-1β)、肿瘤坏死因子-α(TNF-α)表达上调[33-34],同时诱导细胞间黏附分子-1(ICAM-1)表达[35],或与基质金属蛋白酶-9(MMP-9)DNA启动子结合,增加MMP-9 mRNA的含量,降解细胞外基质,破坏角膜上皮细胞间的紧密连接,损害眼表完整性[36]。但最近的一项研究发现部分糖尿病性干眼患者与非糖尿病性干眼患者的泪液中炎症因子无明显差异[37]。伴有炎症因子升高的患者局部阿奇霉素治疗可显著改善症状[38]。
3.1一般情况控制控制高糖、高血脂异常,改变饮酒、抽烟不良习惯;对于服用抗抑郁药物或服用如非那雄胺等5-α-还原酶抑制剂患者,可在专科医师的建议下更改全身药物或加用人工泪液改善症状。
3.2物理治疗局部热敷、睑板腺按摩、泪点闭塞及理疗等治疗方法可以改善干眼症状[39]。睑板腺按摩(meibomian gland expression, MGX)联合强脉冲光(intense pulsed light, IPL)可以融化腺口的脂栓,减少结膜血管释放炎症因子来改善泪膜稳定性[40]。泪点闭塞最大限度减少泪液的流失,改善以泪液分泌减少为主型的患者症状,但可能会发生栓子丢失和眼部刺激症状[41],甚至有的患者会出现泪小管炎或泪囊炎[42],其安全性有待商榷,并且泪点闭塞对于干眼的炎症并无治疗作用[43]。鼻腔泪液神经刺激器(intranasal tear neurostimulator,ITN)是一种以刺激筛前神经,激活鼻泪反射,从而刺激泪液、黏蛋白和脂质的分泌,增加瞬时泪液分泌量,降低泪液渗透压,可能成为一种潜在可推广的治疗方式[44-45],但因其副作用有轻度鼻出血和自限性鼻部不适等,在临床上的应用尚未得到推广。
3.3控制炎症环孢素(cyclosporine-A, CSA)是亲脂性抗炎药,通过下调Toll样受体4(TLR4)、上调转化生长因子β1(TGFβ1)等相关炎症基因的机制来拮抗炎症[46]。临床应用0.05%和0.1%CSA两种浓度治疗难治性干眼,0.05%CSA除了可以显著改善干眼症状外,早期规律使用还可以减缓干眼疾病的进展[47-48],但CSA具有高疏水性,目前作为油基乳液使用,有其自身的缺点。为增加CSA渗透性,将CSA与纳米材料相结合后,其生物利用度及疗效显著提高,在促进干眼患者泪液产生和改善眼表完整性均明显优于CSA乳剂[49]。
不饱和脂肪酸(Omega-3)能降低干眼的炎症因子生成[50],增加干眼患者的基础泪液分泌量,增强泪膜稳定性,用于治疗干眼[51]。α-硫辛酸(alpha-lipoic acid,ALA)不饱和脂肪酸,通过抑制活化T细胞因子5(NFAT5)表达,减弱其与p65之间相互作用[52-53],减轻NF-κB活性,下调IL-1β和IL-6的表达,降低炎症反应[54]。ALA还可以通过下调角膜上皮细胞基质金属蛋白酶-9(MMP-9)[55],清除ROS和激活眼表抗氧化状态,预防干眼的发生[56]。此外,ALA直接抗氧化作用还可以防止氧化应激引起的角膜损伤和泪腺损伤,维持眼表的完整性。但有研究报道[57]4例服用Omega-3脂肪酸补充剂的干眼患者中有2例发生消化道不良反应,且患者耐受性以及治疗干眼的合理疗程尚未有定论。
虽然胰蛋白酶样丝氨酸蛋白酶抑制剂(UAMC-00050)明显减少眼表炎性细胞浸润,降低泪液中IL-1α和TNF-α的浓度,减少基质金属蛋白酶(MMPs)对眼表的损伤[58],但并未在患者中验证其安全,故其安全性还有待论证。Zhang等[59]最新研究发现糖尿病性干眼患者较正常人眼表的微生物群复杂多样,或许日后能为糖尿病性干眼的诊治提供依据。
总之,糖尿病患者干眼治疗是一个针对多机制参与的病理过程,不仅局部要对症缓解症状,而且全身或局部的炎症也不容忽视。
糖尿病性干眼是糖尿病眼部常见并发症,其发病机制复杂,除了炎症及全身代谢异常参与其中,患者基因表型差异、各种非功能基因的异常也可能包含在其中,需进一步的研究证实。且现尚无具有针对性的诊断标准,对糖尿病性干眼的诊断及治疗诊疗时需更多考虑全身情况等因素。未来与糖尿病性干眼相关的靶点性抗炎治疗及基因研究与探索,或许会为临床工作者在防治糖尿病性干眼带来新的理念。