基于超声的影像组学在常见肿瘤应用中的研究进展

朱炜宇，张青陵，张绪霞，朱向明

1. 皖南医学院 研究生院，安徽 芜湖 241000；2. 皖南医学院第一附属医院 超声科，安徽 芜湖 241000

引言

超声检查是一种费用低廉、无电离辐射的重要检查和诊断方式，在很多疾病的早期筛查中有着举足轻重的地位。但由于它依赖于检查者经验且具有较强的主观性，因此临床上仍需要进一步通过电子计算机断层扫描（Computed Tomography，CT）或磁共振成像技术（Magnetic Resonance Imaging，MRI）提高疾病诊断的准确性与特异性。近年来，随着医学影像学技术的飞速发展，影像组学在疾病的早期诊断及预后预测等诸多方面有了广泛的应用。基于超声的影像组学是一种新兴的超声图像研究方式，能全面评估肿瘤内部异质性等生理情况，取得临床及传统超声无法得到的信息[1]，本文就基于超声的影像组学在人体常见器官肿瘤的研究进展进行综述。

1 超声影像组学概述

影像组学的概念最早在2012年由荷兰学者Lambin等[2]正式提出。它是指从CT、MRI以及超声等影像图像中高通量的筛选和提取对于临床价值较高的数字化定量影像特征，结合计算机自动化算法将影像数据转化为特征空间数据，应用这些数据对病灶感兴趣区（Region of Interest，ROI）进行分割、分析、建模，从而应用于疾病的诊断、各种临床决策、预后预测以及肿瘤的基因。

研究显示，超声影像组学是影像组学的一个重要分支，与传统超声检查相比，超声影像组学能得到更全面的信息，有着客观性强、可重复性好等诸多优势[3]，目前基于超声的影像组学在临床上还属于初步应用阶段。

2 研究方法及流程

2.1 图像的获取

超声图像要选取最清晰且探头能够容纳整个ROI的图像。对于图像的特征选取来说，不同的机器获得的图像会有因为非肿瘤生物学效应所引起的差异，所以选取质量最高的影像图像是研究的首要条件[4-5]。

2.2 ROI图像识别与图像分割

这一过程是超声影像组学研究中十分重要的一个步骤，勾画分割获取的图像可利用手动、半自动或自动方法，手动勾画虽精准但重复性不高，用时较长，不适用于一些大数据库的分析。自动及半自动方法虽然速度快，但精度上稍有欠缺。随着现阶段应用半自动及自动化分割方式的改进和完善，其将成为以后研究的主要方式[6-8]。

2.3 特征提取与筛选

ROI分割完成后，接下来是特征的提取与筛选，这些影像组学特征一般分为语义特征及不可知特征，语义特征即为形状、边缘、尺寸等一些影像描述中常用的术语，不可知特征是指从图像中提取的灰度特征，如灰度共现矩阵（Gray Level Cooccurence Matrix，GLCM）、灰度长度矩阵和灰度大小区域矩阵等[9-11]。

2.4 分析数据和建模

使用统计软件留取有效性权重较大的影像组学特征，并利用这些特征进行建模、训练及验证通过影像图像得到的数据，获取结果并应用于临床诊断与决策。

3 超声影像组学在常见肿瘤中的应用

3.1 甲状腺癌

颈部超声是诊断甲状腺结节性质的重要检查，特别是对于触诊难以发现的较小肿块。鉴别甲状腺结节良恶性方面，Zhou等[12]回顾性分析了1750例甲状腺结节的超声图像。该实验中用了三种模型，卷积神经网络模型、迁移学习模型和深度学习甲状腺影像组学（Deep Learning Radiomics of Thyroid，DLRT），他们用这三种模型与高级和初级两名超声医师检查结果的准确性进行比较，并研究了DLRT在不同仪器上的鲁棒性。最终得出DLRT的AUC约为0.96的结果，并明显优于其他学习模型及超声医师的检查效能，不同仪器应用DLRT时未发现明显差异。DLRT这一模型在实验中表现出良好的性能，在未来甲状腺结节鉴别中也有着十分广阔的前景。

在预测甲状腺癌淋巴结转移或远处转移方面，Zhou等[13]的研究对609例甲状腺乳头状癌（Papillary Thyroid Carcinoma，PTC）患者的超声图像进行回顾性分析，提取了23个影像组学特征，并结合超声检查报告中的淋巴结（Lymph Node，LN）状态和独立的临床病理危险因素进行建模。验证队列中该模型受试者工作特征曲线（Receiver Operating Characteristic curve，ROC）下面积（Area under curve，AUC）为0.858，准确性、敏感性、特异性分别为0.812、0.816、0.810。这表明超声影像组学对PTC患者的中央区LN转移能够进行一定的个体化预测。Kwon等[14]分析了35个已远处转移的滤泡性甲状腺癌（Follicular Thyroid Cancer，FTC）患者和134个无远处转移的FTC患者的超声图像，并提取了60个影像组学特征，利用LASSO回归算法生成放射学签名，用于训练支持向量机（Support Vector Machine，SVM）分类器的交叉验证。在多变量分析中，SVM分类器显示AUC为0.93，这表明甲状腺超声的影像组学特征和广泛浸润的组织学是FTC远处转移的独立预测因素。其另一项研究[15]又分析了超声影像组学是否可以预测PTC中原癌基因——丝氨酸/苏氨酸激酶（B-Raf proto oncogene serine / threonine protein kinase，BRAF）的突变，该实验收集了96例PTC的超声图像，BRAF阴性和阳性各为48例。从这96例病灶中提取了86种影像组学特征，构建了三种模型（logistic回归、SVM和随机森林），这三个模型的平均准确性为0.64，特异性为0.62，敏感性为0.67，AUC为0.65。根据这个相对较低的AUC可得出利用超声影像组学在预测PTC中的BRAF突变状态方面是有限的。

3.2 乳腺癌

乳腺癌是全球女性最常见的癌症，也是女性死于癌症的第二大常见原因[16]。而超声对乳腺癌的临床诊断有着重要的价值。近些年已有学者对乳腺癌术前诊断腋窝淋巴结（Axillary Lymph Node，ALN）和预测AIN转移进行了研究。Yu等[17]对226例已进行术前诊断ALN状态的早期浸润性乳腺癌患者的超声图像进行了手动勾画及分割。之后得到14个放射学签名并建立模型，使用这些签名结合相关的临床信息建立第二个模型。最终根据放射学签名模型得出训练队列和验证队列的AUC分别为0.78和0.71，而结合临床信息的模型得到的训练队列和验证队列的AUC分别为0.84和0.81。这证明结合有关临床信息和影像组学特征的模型相对有着更好的临床实用性。Qiu等[18]从196例乳腺癌患者的术前超声图像中得到843个特征。对训练队列的图像使用弹性网回归技术选出了21个放射学签名，用于预测ALN转移。最终得到训练和验证队列的AUC分别为0.778和0.725，这表明这种方法有中等的预测能力。他们也建立了包括放射学签名和术前ALN状态在内的模型，得到的训练和验证队列的AUC分别为0.816和0.759，这个模型在训练队列中表现出了较好的临床效能。这证明超声影像组学也是无创性预测BC术前ALN转移状态的一种方法。

新辅助化疗（Neoadjuvant Chemotherapy，NAC）是乳腺癌的一种常用治疗方法，目前已广泛应用于局部晚期乳腺癌（Locally Advanced Breast Cancer，LABC）患者的治疗[19]。目前使用定量超声（Quantitative Ultrasound，QUS）预测NAC的治疗效能成为研究热点。Quiaoit等[20]的研究纳入了59例LABC患者，该研究主要分析了LABC在NAC第一周和第四周的QUS数据，结合得到的肿瘤频谱参数图和超声影像组学特征，并利用费雪线性判别（Fisher’s Linear Discriminant，FLD）、K 近邻（K-Nearest Neighbour，KNN）和SVM的机器学习算法来生成模型。在所有模型中，SVM在第1周和第4周的最高准确度均为81%，AUC值均为0.87，而基线特征的准确性和AUC分别仅为76%和0.68。该研究证明在随着NAC治疗QUS数据有着持续的变化，与基线特征相比，在预测NAC治疗的临床反应方面有更好的分类器性能。Dasgupta等[21]在研究开始前对100例未进行NAC的LABC患者进行了超声扫描，并根据对NAC的是否反应分为反应组和非反应组，生成了5种QUS参数图像类型和4个基于GLCM的纹理图像（20 QUSTex1），继而构建纹理派生图像（80 QUS-Tex1-Tex2），并利用FLD，KNN和SVM三种算法对派生图像建模。最终KNN模型得出了相对较好的结果，特异性、灵敏度、准确性和AUC分别为0.81、0.87、0.82和0.86。KNN模型预测进行NAC的患者5年无复发生存期（Recurrence-Free Survival，RFS）与实际无复发患者的RFS相当。该研究证明了QUS纹理衍生这种方法可预测LABC患者对NAC的反应，与仅使用纹理特征相比，可获得更好的结果。

3.3 肝癌

肝癌在我国常见恶性肿瘤中发病率排第四位，病死率排第二位[22]。结合病理学和组织学，有关肝癌的超声影像组学研究也有了新的进展。Peng等[23]的研究纳入了128位胆管细胞型肝癌（Intrahepatic Cholangiocarcinoma，ICC）患者的超声检查图像，主要用来评估以下六个病理学特征：微血管侵袭特亚组通过假设检验+SVM；神经周围浸润亚组为LASSO回归算法+主成分分析+SVM；分化亚组为假设检验+决策树；血管内皮生长因子亚组为假设检验+梯度增强决策树；细胞角蛋白7亚组为假设检验+套袋算法。最终结果显示这些放射学签名在预测ICC生物学行为方面具有中等效应。Peng等[24]分析了668例原发性肝癌（Primary Liver Cancer，PLC）患者、531例肝细胞型肝癌（Hepatocellular Carcinoma，HCC）患者、48例cHCC-ICC患者和89例ICC患者的超声图像。模型HCC-vs-非-HCC（由16个特征组成）的AUC分别为0.854（训练队列）和0.775（验证队列），模型ICC-vs-cHCC-ICC（由19个特征组成）的AUC分别为0.920（训练队列）和0.728（验证队列），最终得出超声影像组学模型可以帮助术前预测PLC的组织学亚型，并为诊断及治疗PLC提供有效的临床决策。

是否存在微血管浸润（Microvascular Invasion，MVI）被认为是原发性肝癌患者术后是否复发以及评估预后情况的主要因素之一[25]。Dong等[26]的研究纳入了42例HCC患者（包括21例MVI病变的患者）病灶的术前超声原始射频（Original Radio Frequency，ORF）数据和超声图像。在特征提取时使用信号分析和处理（Signal Analysis and Processing，SAP）技术，并分别建立了基于ORF的MVI预测模型和基于灰度超声图像的MVI预测模型，结果前者性能优于后者，AUC、准确率、灵敏度和超声放射学特异性分别为0.95、0.92、0.86和100%。最终得出基于超声ORF数据及SAP技术的超声影像组学模型对于肝癌患者术前无创性预测MVI具有潜在的临床应用价值。Hu等[27]的研究纳入了接受超声造影检查的482例HCC患者，从患者的超声图像中选择了6个特征，并从训练组得出了放射学分数。结果表明影像组学评分、甲胎蛋白和肿瘤大小是MVI的独立预测因子，基于这三个因素，放射学列线图AUC 为0.731，而基于AFP和肿瘤大小这两个临床因素的临床列线图AUC为0.634。研究表明超声影像组学评分是肝癌MVI的独立预测因子，并且就临床实用性而言，放射学列线图优于临床列线图。

3.4 其他常见肿瘤

超声影像组学除了在上述这些依赖于超声检查发现和诊断的肿瘤中被广泛应用，在其他常见肿瘤的研究亦逐步开展。

Chen等[28]的研究纳入了127例直肠癌患者，并对患者们进行了直肠内超声和剪切波弹性成像（Shear Wave Elastrography，SWE）检查。他们开发了两种模型来预测直肠癌患者是否有癌结节（Tumour Deposits，TD) ，其中一种基于MRI，另一种包含临床信息。基于MRI的模型的敏感性、特异性、准确性、阳性预测值、阴性预测值和AUC分别为72.7%、75.9%、75.0%、53.3%、88.0%和0.743，包含临床信息的模型AUC为0.795。由此得出结论，超声影像组学模型具有一定的预测直肠癌患者治疗前TD的潜在临床价值。

Wildeboer等[29]的研究纳入了50名前列腺癌（Prostate Cancer，PCa）患者，患者们进行了术前经直肠超声，SWE和动态对比增强超声。对于PCa和Gleason评分> 3 + 4的PCa，多参数分类器AUC分别为0.75和0.90，相比于单参数模型有着更好的表现。用于该实验中训练和验证的扩展数据集可以建立早期诊断PCa的多参数超声影像组学模型，而且该模型有着较好的临床价值。

Jiang等[30]分析了538例淋巴瘤患者（共543个淋巴结，包括142个良性、258个淋巴瘤和143个转移性淋巴瘤）的SWE和B型超声图像，提取特征并分为4个B型超声特征（短轴；长/短轴率；均一性；硬度）和3个SWE特征（硬面积比；应变率；变异系数）。再使用SVM对淋巴瘤亚群进行分类，其中均一性和变异系数对淋巴瘤亚群的分类具有统计学意义。这些特征在良性亚群的AUC为0.875，在转移性亚群的AUC为0.843。该研究得出通过这种双模式超声图像得出的超声影像组学特征对于淋巴瘤的鉴别诊断很有价值。

4 结论

超声影像组学这种研究方法，在许多常见肿瘤的良恶性鉴别、临床预测及预后评估中表现出了广泛的研究和应用前景，目前仍存在着许多挑战。首先，相对于CT和MRI等放射学图像,超声图像的噪声偏大，可重复性较低，图像的特征提取相对较难[31]。其次，对于超声影像组学的研究缺少标准化，不同的研究使用的软件、机器、参数以及分割方式都有一定的差异。目前关于超声影像组学的研究都是回顾性研究，且样本量较小，若想提高模型的质量应要加大样本量并使用前瞻性研究。除此之外，超声影像组学与免疫组化、组织病理及基因分析等信息相结合的研究仍有待开发[32]。但随着超声图像数据的增多和研究的标准化，超声影像组学将趋于成熟并应用到临床，从而尽早实现精准医学与临床的个性化治疗。