抗坏血酸棕榈酸酯的应用及研究进展#

刘琳玲 李鹤 巫瑶 万莉红 蒋维 朱玲△

（1.四川大学华西基础医学与法医学院药理学教研室；四川 成都 610041；2.四川大学生物治疗国家重点实验室，四川 成都 610041）

L-抗坏血酸棕榈酸酯（L-ascorbylpalmitate，LAP），作为食品添加剂广泛应用，是天然化合物抗坏血酸（维生素C）的重要脂溶性衍生物，从结构上看，其在保留了抗坏血酸抗氧化功能基团的基础上酯化连接了棕榈酸碳链结构，使其水溶性降低，脂溶性增强，增强了化学稳定性[1]。L-AP具有两亲性的特点，为脂溶性药物提供脂溶性、水溶性基团结合位点，可能增强药物的递送效率和治疗效果。脂肪链的引入也拓宽了其在食品中的应用。

研究表明L-AP抑制小胶质细胞向炎症损伤表型极化，竞争性抑制5-脂氧合酶合成白三烯，具有抗炎作用[2]；同时L-AP延续抗坏血酸的抗氧化作用，具有较强调节氧化应激的能力，从而可能防止血管硬化、治疗败血症等[3]。本文将从L-AP的作用、应用等进行综述。

1 L-AP的作用及机制

1.1 抗炎作用

相关研究表明，L-AP可通过原形和体内次级代谢物发挥抗炎作用。

1.1.1 基于内质网应激调节，小胶质细胞的极化并抑制炎症因子的产生

神经炎症的研究中，发现L-AP可通过调节内质网应激、炎症微环境及抑制下游炎症因子等发挥作用抗炎作用[4]，并且发现其抗炎作用与调节小胶质细胞极化有关。

小胶质细胞是神经系统重要的免疫调节细胞。在生理状态下小胶质细胞成熟为M1、M2两种表型，可分泌Arg-1、IL-10、CD206等抗炎因子和iNOS、IL-1、IL-6等促炎因子，两者相互抑制，调节并维持神经内环境稳态。在病理状态下，小胶质细胞成熟为损伤表型M1型强于保护表型M2，小胶质细胞对机体表现为损伤，产生不同程度的神经炎症。

脂多糖（Lipopolysaccharide，LPS）是革兰氏阴性菌细胞壁的重要成分，可作用于小胶质细胞膜上特异受体引起小胶质细胞的活化，大量转化为M1表型，分泌促炎因子进而引起神经炎症。有研究[3]发现L-AP（2.5 μM、12.5μM、62.5μM）预处理小胶质细胞后以LPS（1μg·mL-1）刺激24 h，可发现与单给LPS相比，药物组细胞M1型明显减少，向炎症损伤表型转换的比例显著下降，基因水平上，下游炎症因子IL-6、IL-18、IL-1β表达显著减少；蛋白水平上，促炎因子iNOS表达显著升高，抗炎因子IL-10表达显著下降，表明L-AP对于小胶质细胞的应激极化、炎症产生具有显著的抑制作用。

1.1.2 调节脂氧合酶活性

脂氧合酶（Lipoxygenases，LOX）是白三烯和活性氧物质的生物合成的关键酶，与炎症疾病的密切相关。Riyaz等体外实验表明，1.5μM的L-AP对脂氧合酶的活性有显著的抑制作用，L-AP(2.5uM)显著抑制多核淋巴细胞5-LOX及大豆15-LOX（sLOX）活性，L-AP也可使花生四烯酸通过脂氧合酶合成的5羟基-二十碳四烯酸(5-hydroperoxy eicosatetraenoic acid，5-HPETE）及白三烯显著减少，且抑制效率强于5-LOX特异性抑制剂菲尼酮。表明L-AP通过抑制脂氧合酶活性，显著减少白三烯等炎症介质的产生，从而调节炎症的发生发展过程[5]。

1.2 调节氧化应激

氧化应激（Oxidative Stress，OS）是指体内氧化与抗氧化作用失衡，产生大量氧化中间产物如活性氧（Reactive oxygen species，ROS）等，从而加重炎症发生发展过程[6]。L-AP体外实验表明，其能高效与多种活性氧反应，抑制活性氧产生，发挥调节氧化应激的作用[7]，从而可能具有在防止血管硬化、治疗败血症等上有一定的应用前景。研究证实L-AP抗氧化剂Vc的脂溶性衍生物，延续抗坏血酸的作用，同样具有强效抗氧化作用。

1.3 调节透明质酸酶活性

透明质酸（Hyaluronic acid，HA）是一种酸性粘多糖，是构成人体结缔组织如细胞间质的主要成分[8]，在体内发挥调节渗透压、促进细胞修复、维持体内微环境稳态等的重要生理功能[9]。Botzki等研究表明，L-AP可有效抑制透明质酸酶[9]。L-AP与透明质酸共同预处理BV-2细胞较单用透明质酸刺激相比，细胞炎症因子生成显著减少[4]，表明L-AP可能通过调节HA，产生抗炎作用。

1.4 改善炎症微环境

在氧化应激下，炎症微环境大量产生多种活性氧，多种炎症因子，L-AP可能通过抗炎、抗氧化作用，以及抑制透明质酸酶活性等作用调节炎症微环境并影响炎症的发生发展进程；有望成为各种炎症相关疾病以及肿瘤等疾病的重要候选药物；具有较好的研究和开发前景。

2 L-AP在药物递送系统中的作用

2.1 增加药物脂溶性

在抗肿瘤药物研究中，很多天然化合物表现出良好的抗肿瘤活性，如紫杉醇，但因其强脂溶性特点，在水中几乎不溶，生物利用率低，药物递送入血困难。L-AP是在水溶性化合物抗坏血酸的结构基础上酯化连接了脂溶性碳链，使其很好地具备了两亲性的结构特点[10]。作为脂溶性药物的包裹材料，以其脂溶性修饰基团增加与药物分子间的结合，以其水溶性增加与溶媒和体液之间的结合，促进口服性药物在体内的吸收，提高生物利用度[11]。

2.2 增加药物靶向利用率

相关研究显示，以抗坏血酸棕榈酸酯为载体的共负载药物传递系统可以将多种功能药物运输到肿瘤靶点，是提高抗癌治疗效率的有效方法[12]。有研究创新建立人体体外胃肠消化模型，发现天然化合物白蜡油包埋于L-AP脂基质脂肪核中，一旦暴露于十二指肠液中，与单独白蜡油相比，其生物利用度、肠吸收和功效等参数均有改善，表明L-AP以良好的分散和乳化的形式递送亲脂性化合物[13]。同时L-AP具有良好的抗炎抗氧化作用[14]，这使以抗坏血酸棕榈酸酯为赋形剂或脂溶性药物递送载体的药物传递系统，具有生物活性及靶向功能的特殊优势，在氧化应激、炎症、肿瘤等慢性疾病的治疗和运送方面具有良好的临床潜力。

2.3 L-AP作为药物的可能剂型

2.3.1 微乳制剂

微乳剂（Microemulsion）是药剂学中常用的药物递送剂型，通常由微粒药物、表面活性剂、水、稳定剂等组成，属于热力学经时稳定的分散体系。有研究发现在涂过L-AP微乳剂的猪耳皮上给予紫外线照射，较对照组自由基产生明显减少。而水包油型微乳液比油包水型微乳液更好地将抗坏血酸棕榈酸酯递送至皮肤[15]。在两种类型的微乳液中，抗坏血酸棕榈酸酯浓度越高，抗自由基效果越好。

2.3.2 水凝胶制剂

水凝胶（Hydrogel）是以水为分散介质的凝胶。研究制备了L-AP水凝胶，并且加入荧光标记的葡聚糖，在炎症性肠病的定向给药系统中发现，这种水凝胶可以在温和的环境下形成，可以掺入多种生物制剂；L-AP水凝胶在5小时内释放了约60%的药物，并显示出合理的细胞毒性特征。因此，该研究证明L-AP水凝胶具有将大分子局部递送至炎症性肠病肠粘膜的潜力[16]。

3 L-AP作为食品添加剂的应用

油脂类食品在生产、加工和储存过程中通常会由于环境的影响导致食品发生氧化，伴随产品质量下降，营养成分流失等不利影响[17]。抗坏血酸是一种有效的自由基阻断剂，L-AP以其两亲性、脂溶性更高、低毒的特点，可作为食品添加剂广泛应用，其与血红素铁和酪蛋白钙结合后利用的共喷雾干燥技术形成微小颗粒，可更好地溶于油脂，发挥作用[18,19]。L-AP还可与油脂食品添加剂如α-维生素E、二氢硫辛酸，硫辛酸等联合，有良好的协同作用[19]。婴幼儿配方乳粉中由于婴儿吸收需要，常添加多不饱和脂肪酸，如DHA、EPA、AA等，多不饱和脂肪酸不稳定，在微量金属离子，如铜离子、铁离子的催化作用下很容易被氧化，蛋白质、氨基酸、维生素等营养物质被分解，并产生具有不良气味的醛类物质，营养价值降低[21]。研究证明，在乳粉中添加适量L-AP可达到显著的抗氧化功效，使乳制品的货架期延长1～2倍[22]；因此L-AP作为食品添加剂有很好的抗氧化作用。

4 展望

L-AP在结构上保留抗坏血酸的还原性基团，由于脂溶性棕榈酸链的引入，增加了L-AP与体内疏水性基团的结合能力，表现出良好的调节抗炎抗氧化作用，在炎症、肿瘤等人类高发性的慢性疾病的治疗中拥有广泛的应用潜力，在油脂食品及奶制品中也可作为抗氧化剂使用，拓宽其应用。同时在抗肿瘤药物、定位抗炎给药系统中也表现出良好的成药潜力。但就目前的研究来看，其药用相关研究较少，作用及机制研究不够透彻，药物细胞毒性安全性等阐述不够明确，成药剂型研究少。因此，抗坏血酸棕榈酸酯的药用价值和成药方式还需要各个药学分支学科更广泛、深入的研究。