功能MRI 在瘙痒研究中的应用进展

彭翊倩 吕海芹 王飞

瘙痒是一种复杂的感觉和情感体验，主要表现为令人不愉快的、引起搔抓冲动的感觉，是皮肤病最常见的症状。长期的慢性瘙痒会给病人带来生理、精神上的困扰，导致生活质量降低。关于瘙痒的产生及其中枢神经机制至今尚不清楚，目前对瘙痒病因的研究主要集中于瘙痒的周围神经及中枢神经机制[1-2]。活体成像技术，特别是功能磁共振成像（functional magnetic resonance imaging，fMRI）技术为研究瘙痒提供了条件，并在瘙痒机制方面取得了较大的研究进展[3-6]。fMRI 以集合解剖、影像和功能的方式实现在活体中进行结构定位和动态功能的检测。fMRI 在皮肤科领域的应用主要集中在瘙痒的神经通路及一些慢性瘙痒性疾病的研究[3-4，6]。本文主要综述fMRI 在瘙痒、止痒状态中的应用现状，及其在常见皮肤病中的研究进展。

1 瘙痒状态下fMRI 的改变

目前，关于瘙痒的神经影像学研究大多采用任务态fMRI，以各种方式诱导健康人群出现瘙痒，同步进行fMRI 序列扫描来研究瘙痒状态下脑功能的改变。常用的瘙痒诱导方式有组胺诱导、非组胺类化学物质诱导、物理方式以及视听刺激诱导，不同方法产生的脑功能改变存在一定差异。

1.1 组胺诱发的瘙痒 组胺可以直接激活组织胺1 类受体，其产生的瘙痒信号通过脊髓丘脑束通路传递至丘脑，投射到大脑相关脑区中引起瘙痒感觉，多见于荨麻疹、昆虫叮咬、皮肤肥大细胞增生症以及药疹[7]。Kleyn 等[8]在受试者左前臂掌侧以组胺诱发瘙痒后，观察到其颞上回、颞中回和右侧额下回血氧水平依赖（blood oxygen level-dependent，BOLD）信号增强，而前扣带回皮质（anterior cingulate cortex，ACC）/额内侧回、ACC/腹侧纹状体、双侧颞极、海马旁回及小脑内部几个区域BOLD 信号减弱。这些信号改变与感受到的瘙痒强度相关，其中颞极及海马旁回可能与情感体验相关，ACC、额内侧回与感觉不适相关，右侧额下回可能与运动冲动抑制相关，小脑的广泛失活可能与执行试验方案的指令有关。Pfab 等[9]研究发现，使用双向温度模型可以快速调节组胺引起的瘙痒，阈值以上的瘙痒觉与丘脑、前运动皮质（premotor cortex，PM）、岛叶前部、顶叶下部和前额叶背外侧皮质（dorsolateral prefrontal cortex，dlPFC）的激活增加以及眶额叶（orbitofrontal cortex，OFC）、内侧额叶、扣带回中部、第一躯体运动区（primary motor cortex，M1）激活减少有关。当给予同样的组胺刺激，女性对瘙痒比男性更敏感，搔抓欲望更强烈；对于女性，负责整合感觉、情感信息以及运动规划的脑区的BOLD 信号上调变化更显著，而男性的脑部颞中回（枕颞部分）、枕叶外侧皮质区的BOLD 信号上调变化则更显著[10]。由此可见，组胺诱导的瘙痒的激活模式和处理过程中存在性别差异。

1.2 非组胺类化学物质诱导的瘙痒 除组胺及组胺受体外，有多种化学物质被证实可以诱发瘙痒。其中，刺毛黧豆和辣椒素均是实验性研究中常用的致痒源，前者是通过蛋白酶激活受体2、4 信号通路诱发瘙痒，并经脊髓丘脑束传递至大脑。它引起的瘙痒较组胺诱发的瘙痒更强烈和尖锐，且具有烧灼感或刺痛感，与慢性瘙痒性疾病更相似；后者通过结合香草素受体亚家族1 诱发瘙痒，较组胺诱发的瘙痒更加灼热、刺痛[11-12]。在动脉自旋标记fMRI（arterial spin labeling fMRI，ASL fMRI）序列上，刺毛黧豆比组胺诱导的瘙痒所激活的脑区范围更广，包括岛叶皮质、屏状核、基底神经节（basal ganglia，BG）、壳核、丘脑核和枕叶等区域，且能增强对侧信号，但这些脑区信号强度与瘙痒的强度无关[13]。其中，岛叶皮质主要负责感知，而屏状核的作用目前尚不完全清楚，推测可能具有探测瘙痒阈值、传递信息的作用。由此可见，刺毛黧豆和组胺诱发的瘙痒机制存在重叠，但处理这2 种不同瘙痒的神经元网络不同。辣椒素诱发的瘙痒激活的脑区在fMRI上表现为“燃烧”网络，主要包括后脑岛、尾状核和壳核[14]。

瘙痒会通过快速引起抓挠反应来抑制或减轻瘙痒感，从而产生瘙痒-搔抓循环，常见于各种慢性皮肤疾病中[15]。Mochizuki 等[16]对慢性瘙痒病人和以刺毛黧豆诱发右前臂瘙痒的健康对照者进行研究，观察2 组病人搔抓反应时脑部的ASL fMRI 信号变化情况，结果发现瘙痒-搔抓和单独搔抓均能激活辅助运动区（supplementary motor area，SMA）、M1、PM、中扣带回皮质（midcingulate cortex，MCC）等运动相关区域，以及中脑、尾状核、壳核、内侧前额叶腹侧皮质、ACC 等奖赏系统，研究还发现慢性瘙痒组中上述脑区激活强度显著高于对照组，其过度激活与愉悦感的强度呈正相关。瘙痒诱导的搔抓可以抑制颞叶皮质和海马的活性，除了这两部分脑区外，慢性瘙痒组中枕叶皮质、下丘脑、小脑和脑桥明显失活；对照组中内侧前额叶腹侧皮质、顶叶皮质和OFC 也明显失活。搔抓引起的运动控制、激动相关脑区及奖赏系统的尾状核等过度激活可能与成瘾性搔抓和/或神经超敏相关[16]。

Napadow 等[17]采用由花粉、尘螨组成的混合致敏原诱发瘙痒的研究发现，瘙痒状态下fMRI 所表现的变化具有阶段依赖性。痒觉的增加与对侧岛叶前部及中扣带回前皮质（anterior MCC，aMCC）、双侧壳核和尾状核、苍白球和对侧前额叶腹外侧皮质的激活有关；达到峰值时的瘙痒感与对侧dlPFC、双侧PM 和同侧顶上小叶的激活有关；当针灸刺激使瘙痒明显减轻时，壳核内BOLD 信号变化幅度明显减小。该研究结果表明，瘙痒是一个动态过程，上述结构参与瘙痒相关的脑功能网络动态处理，但其子网络之间的相互作用机制还有待进一步研究。

1.3 物理因素诱导的瘙痒 电刺激或机械刺激可以诱发瘙痒，也被广泛用于瘙痒相关的fMRI 研究。Mochizuki 等[18]发现，电刺激左侧腕部诱发的瘙痒可以增强右侧后脑岛与SMA、辅助前运动区、aMCC、岛叶前部、第二躯体感觉区（secondary somatosensory cortex，S2）、BG 之间的功能连接，表明后脑岛-BG通路可能在调节主观瘙痒感觉中发挥重要作用。有研究[19]显示，电刺激诱发瘙痒后产生的搔抓行为可以激活大脑皮质及皮质下疼痛相关脑区，其中双侧M1、PM、额叶外侧运动区及对侧额叶内侧的大脑皮质、对侧壳核和同侧小脑等运动相关脑区BOLD 信号更强，壳核的BOLD 信号变化强度与搔抓发作相关；对侧的第一躯体感觉区（primary somatosensory cortex，S1）、S2、岛叶、丘脑等感觉投射区的BOLD 信号更强，表明这些脑区与瘙痒处理和搔抓欲望相关。该研究还发现，刺激诱发手背瘙痒而引发的搔抓行为可以唤起愉悦感，愉悦感可以激活奖赏系统、感觉相关脑区（如S1 和岛叶）以及运动相关脑区，从而进一步增加搔抓行为。搔抓引起的与瘙痒缓解相关的脑区和与愉悦感相关的脑区之间存在部分重叠。

1.4 视听刺激诱导的瘙痒 利用某些声音、图片或视频可以引起瘙痒，如看见别人表现出搔抓行为、讨论瘙痒或者看见蠕动的昆虫时可能会感受到瘙痒。这种通过视听途径而非刺激皮肤诱发的瘙痒又被称为“传染性瘙痒”。“传染性瘙痒”也是多种慢性瘙痒性皮肤病[如特应性皮炎（atopic dermatitis，AD）]病人瘙痒加剧的因素[20-21]。有研究[22]发现，通过相关图片等途径诱导的瘙痒和疼痛都可以激活岛叶前部皮质（anterior insular cortex，aIC）和运动相关脑区（如SMA、BG、丘脑和小脑），而且这些脑区的激活程度无明显差异。但两者的功能连接不同，“传染性瘙痒”组的aIC 与苍白球之间的功能连接更强，而疼痛组的aIC 与SMA 及M1 的功能连接更强，这可能与瘙痒比疼痛的“传染性”更强有关。Schut 等[23]对AD 病人进行ASL fMRI 研究发现，观看瘙痒诱导实验视频可以使AD 病人脑部SMA、左侧纹状体腹侧及右侧OFC 灌注量显著增加，该方式诱导的瘙痒与颞叶、楔前叶及岛盖后部的活性相关，表明额叶-纹状体回路可能与搔抓欲望相关，是AD 病人无创性治疗的潜在靶点。

Holle 等[24]研究发现，观看搔抓视频片段可以引起被试者S1、S2、岛叶前部、ACC、前额叶皮质（prefrontal cortex，PFC）、PM、丘脑、小脑等脑区信号改变；这些区域与感觉、运动和情绪有关，在瘙痒状态下相互作用，形成一个与瘙痒相关的神经元网络编码系统，即“痒矩阵”。Najafi 等[7]研究显示，“痒矩阵”可以分为3 部分，第一部分包括S1、S2、顶盖区和岛叶后部皮质，负责瘙痒的强度感知和定位；第二部分包括ACC、aMCC、aIC、杏仁核、纹状体、海马，反映了对瘙痒信号的情感体验和动机；第三部分包括PFC、中扣带回后皮质、扣带回后部，对瘙痒的认知和信息整合发挥重要作用。在许多fMRI 研究中都可以观察到“痒矩阵”的共同激活，协调处理瘙痒的感知和反应[7]。

2 止痒状态下fMRI 的改变

瘙痒可以通过疼痛刺激、与搔抓类似的刺激、分散注意力、药物、针刺、冷却等方法减轻或缓解[14，17，25-26]。Stumpf 等[27]发现，分散注意力的Stroop 试验不能减轻实验诱导的瘙痒强度和搔抓欲望，但是可以改变痒感部位，强烈激活痛觉抑制通路中的dlPFC、脑干和丘脑等结构，提示瘙痒与疼痛可能具有相似的抑制途径但调制系统不同。布托啡诺是一种阿片受体激动剂，可以完全抑制P 物质或组胺引起的瘙痒，是治疗慢性严重性瘙痒症的有效药物[25]。有研究[25]发现使用布托啡诺治疗组胺诱发的瘙痒症时，使得瘙痒过程中激活的双侧屏状核、岛叶、壳核失活，其对瘙痒的抑制强度与伏隔核、隔核及表达高水平κ-阿片受体的结构的激活程度平行。该研究还发现布托啡诺对刺毛黧豆诱发的瘙痒缓解效果与中脑、丘脑、S1、岛叶和小脑的血液灌注变化相关，结果表明布托啡诺通过不同网络连接抑制组胺和刺毛黧豆诱发的瘙痒，中脑-边缘系统回路在瘙痒抑制中发挥重要作用，是抗瘙痒症治疗的潜在靶点。纳洛酮是阿片类受体拮抗药，可以广泛抑制组胺和辣椒素诱发瘙痒激活的脑部fMRI 信号强度，使边缘系统失活，并降低抓挠引起的快感[14]。镇静类抗组胺药物如盐酸羟嗪引起的脑功能失活区域与主动搔抓引起的大脑失活区域相类似，提示抗组胺药物是通过刺激类似于搔抓的脑功能区发挥抗瘙痒作用[28]。针灸可以减轻瘙痒程度并减少局部皮肤的血流灌注，降低瘙痒导致的岛叶、壳核、PM 和PFC 激活强度，并且瘙痒减轻程度与壳核及中扣带回后皮质的激活降低程度呈正相关，这些区域与搔抓冲动有关，表明针灸通过搔抓冲动产生止痒效果[17，29]。

3 常见瘙痒性皮肤病中fMRI 信号的改变

fMRI 不仅可以用于研究由实验诱发的瘙痒，也可以用于研究多种瘙痒为主要临床症状的常见皮肤病，如AD、银屑病、慢性荨麻疹等。有研究者[30]对AD 病人进行BOLD fMRI 研究发现，AD 病人的瘙痒相关脑区，尤其是岛叶、扣带回皮质以及BG 之间从静息态到瘙痒诱发状态时的功能连通性减弱，并且减弱的程度与瘙痒感知程度的升高显著相关；与此相反，诱发瘙痒可以增加顶上小叶和dlPFC 中关键节点的功能连通，这些功能连通的增加与细微的瘙痒感知增强相关，表明dlPFC 连接增加可能是一种保护机制，这些网络节点通过增强交互作用可自上而下地抑制瘙痒感，从而减轻AD 病人的瘙痒程度。银屑病病人不同脑区间的网络连接较健康人更为紧密。Najafi 等[3]研究了患有慢性瘙痒症的右利手银屑病病人观看瘙痒相关视频时的fMRI 变化，发现病人的小脑、双侧ACC 和扣带回后部、左侧岛叶、双侧海马旁回和海马、右侧楔前叶、左侧颞上回、双侧顶下小叶和颞中极、双侧舌回和缘上回及双侧丘脑之间的网络连通性显著增强。进一步分析发现这个网络包含2 个子网络：一个是主要由位于中间的边缘系统结构和小脑之间的连接组成；另一个由小脑蚓部、顶下小叶、缘上回和丘脑间的连接组成。该研究应用扩散张量成像分析还发现慢性瘙痒会影响白质的微观结构，包括丘脑前辐射、上纵束、下纵束、皮质脊髓束、扣带、外囊、下额枕束、额钳和枕钳。这些脑结构和功能连通性的改变与慢性疼痛中观察到的改变相似，提示瘙痒与疼痛可能存在相似的神经通路。

局部一致性（regional homogeneity，ReHo）是描述相邻像素点之间BOLD 信号同步变化的指标，可以反映某个局部神经元同步活动情况。Wang 等[31]应用静息态fMRI（resting-state fMRI，rs-fMRI）研究发现，慢性自发性荨麻疹（chronic spontaneous urticaria，CSU）病人小脑ReHo 值升高，并且与荨麻疹7 d 活动评分呈正相关；经过临床干预后，病人小脑ReHo值降低，而双侧S1、M1 和SMA 内ReHo 值升高。该研究还发现，CSU 病人小脑与奖赏区域功能连通性增加，干预后右侧OFC 与感觉运动区的功能连通性减少，且其减少程度与症状改善程度呈正相关；CSU病人的SI、MI、SMA 与左侧壳核、尾状核、伏隔核和丘脑的功能连通性在干预后也减少。另一项rsfMRI 研究[32]也发现，CSU 病人右侧纹状体腹侧、壳核的低频波动幅度值升高程度与荨麻诊7 d 活动评分呈正相关；右侧纹状体腹侧和壳核内灰质体积增大；右侧纹状体腹侧和右侧枕叶皮质、右侧壳核与左侧中央前回之间的静息态功能连接降低。该研究结果表明，CSU 可以改变脑功能活动及形态结构，CSU 病人的纹状体功能障碍可能与其发病机制及病理相关。进一步的rs-fMRI 研究[33]表明，CSU 病人右侧PM、左侧梭状皮质和小脑的灰质体积增加且与荨麻诊7 d 活动评分呈正相关，其右侧SMA 与M1 的静息态功能连接降低。

4 小结

fMRI 用于瘙痒症的研究结果具有客观、可量化的特点，从而为瘙痒机制的研究和止痒治疗疗效的量化评估提供了有效方法。联合运用fMRI 与临床生物标志物等分析手段，研究不同原因引起的瘙痒发生机制、慢性瘙痒中神经可塑性的变化、不同止痒措施的止痒机制和大脑模式，从而制定科学合理的治疗策略将是未来研究的主要方向。