食用菌专利侵权判定中的难点问题——以全国首例微生物专利侵权案件为例

赵建民 周钰芳

（国家知识产权局专利局专利审查协作天津中心，天津 300304）

微生物与人类的生产和生活息息相关，从传统的酿造、食用菌行业到现代的发酵工业、微生物肥料、微生物农药、环境治理、生物制药等都有赖于微生物资源，涉及农业、轻工业、医药等国民经济的诸多领域。发达国家微生物产品的年产值可以占到国民生产总值的6%～10%，微生物知识产权开发和保护也越来越受到重视。我国微生物资源丰富，2001—2020年期间，我国专利保藏机构的专利微生物菌种保藏量达到35 417株，超过了美国的20 317株，居世界第一位[1]。不同于其他类微生物，食用菌既可以申请专利保护又可以申请植物新品种保护。但由于植物新品种保护的食用菌种属少、保护力度弱、保护时间短，专利保护是食用菌知识产权更优的保护手段。

不同于机械、电子、化学等专利保护的经典技术领域，微生物发明的审查和保护有着特殊的规则。然而，由于生硬套用传统上用于保护“技术特征”（非生命）发明创造的专利法来保护生命物质，再加上微生物专利保护制度的发展和改进时间较短，目前微生物专利的授权和保护存在一定难度，集中体现在如何确定微生物的保护范围和如何判断专利侵权问题上。近些年来，随着我国食用菌产业的快速发展和市场竞争，这些问题开始凸显出来，亟需在专利制度上明确或新建规则，以适应产业需要。

1 首例微生物专利侵权案例

该案是全国首例微生物专利侵权案件，涉及专利申请号为201310030601.2，发明名称为“纯白色真姬菇菌株”的专利，专利权人为上海丰科生物科技股份有限公司（以下简称为上海丰科）。受保护的权利要求为：一种纯白色真姬菇菌株Finc-W-247，其中国典型培养物保藏中心保藏编号（CCTCC NO）是M2012378。上海丰科诉被告未经许可生产并销售涉案专利产品，侵害了其专利权。北京知识产权法院受理了此案，并由中国工业微生物菌种保藏管理中心进行鉴定：①根据ITS rDNA序列检测结果，二者的ITS rDNA序列均与斑玉蕈Hypsizigus marmoreusHMB1（HM561968）的ITS rDNA序列相似度达到99.9%，因此两者均属于斑玉蕈（另有汉译名为蟹味菇、真姬菇等）；②根据特异性975 bp DNA片段序列比对，二者特异性975 bp DNA片段第1位至第975位的序列完全相同；③根据形态学比对，二者菌盖、菌褶和菌柄的颜色、形状、排列等形态特征基本相同。根据上述比对情况，鉴定组认为，二者属于同一菌株。法院依据上述鉴定意见，于2020年3月17日做出了判决。被诉侵权产品落入涉案专利的保护范围而判决被告侵犯了上海丰科的专利权[2]。

2 专利菌株保护范围的确定

专利侵权判定的关键是首先确定专利菌株的权利要求保护范围，再使用相同侵权和等同侵权判断方法判断被诉产品是否侵权。

2.1 相同侵权

（1）法院确定的权利要求保护范围。在判定被诉侵权技术方案是否落入专利权的保护范围时，应当审查权利人主张的权利要求所记载的全部技术特征。本案一大焦点问题是如何比较侵权产品与专利菌株的全部技术特征。不同于其他专利领域，生命个体很难以“技术特征”进行清楚而准确的描述，在专利授权时，由于保藏菌株本身包含了菌株的全部技术特征，因此一般通过保藏编号体现菌株的全部技术特征。然而，如何理解权利要求中保藏菌株的保护范围呢？

菌株（strain），又称品系，是比菌种/亚种低一级的分类单位，它表示任何由一个独立分离的单细胞繁殖而成的纯遗传型群体。其有如下特征：属于相同菌种的不同菌株之间，虽然主要性状相同，但在某些非鉴别性特征上存在重要差别，如生化性状、代谢产物的产量性状等；菌株实际是某一微生物达到“遗传型纯”的标志，一旦发生明显的自发或人工变异后，应以新的菌株名称命名[3]。基于菌株的定义，保藏菌株首先不能狭义地理解为只有获取自保藏机构的微生物才是权利要求的保护范围，而通过其他途径获得的保藏菌株同源微生物就不是。其次，性状是由基因决定的，基因遗传特征是菌株的本质特征，因此描述菌株全部技术特征最好的方法是全基因组遗传分析。基于此，案件审理过程中，被告认为应当针对涉案专利与被诉侵权产品的全基因序列进行鉴定、比较。法院认为：“至少在表面看来，对被诉侵权产品和涉案专利保藏的样本进行全基因序列检测、对比是最准确的方法，但由于涉案专利要求保护的是一种微生物，其基因存在突变的可能，因此即便是同种微生物，其基因序列也可能不完全一致。而对于两个微生物，二者基因序列的相似程度达到何种比例即可认定二者为同一种（本文作者：应为同一株）微生物，这一标准目前在该领域中并未形成共识”。因此，法院认为全基因组测序具有不确定性，不足以正确反映被诉侵权产品与涉案专利是否为同一株微生物，并接受了鉴定中心选择的ITS rDNA序列测序结合部分形态特征比较的鉴定方式。因此，法院实际认定的权利要求保护范围是：一种具有特定975 bp ITS rDNA序列以及部分形态学特征的纯白色真姬菇菌株。

（2）确定菌株保护范围的难点。如果采取全基因组序列解释菌株，那么权利要求的保护范围极小，专利保护没有意义，如果扩大解释全基因组序列（如序列一致性），则没有公认的标准，无从判断，因此法院的考虑合情合理。然而，法院以ITS rDNA序列和部分形态特征作为保护范围的解释却存在争议，主要原因是：以ITS rDNA序列和形态特征作为种类菌株的鉴定可能不准确，有扩大权利要求保护范围的嫌疑。虽然在学术界和专利中常使用16S rRNA或ITS rDNA序列进行微生物种属水平的鉴定，但难以将其应用于分类水平更低的株系、种群鉴定，甚至用来定种也不一定准确。例如：某些微生物之间的16S rRNA序列几乎相同而DNA的相似度却低于70%，表明具有相同16S rRNA序列的微生物却是不同的种；一些芽孢杆菌属的微生物如枯草芽孢杆菌、短小芽孢杆菌等存在16S rRNA序列的高度相似性，很难通过16S rRNA序列完成分型。由于进化相对迅速而具多态性，ITS rDNA广泛应用于真菌的属种间及部分种内组群水平的系统学研究。尽管ITS rDNA是可变的，但对于某些物种其可变的程度相对不高，并不足以用来分析其属种或组群间的差异，因而并不能对所有真菌的属种或组群进行鉴别。例如，一株野生型哈茨木霉及其突变株与另一株专利保藏菌株ITS 序列都相同[4]，中华猕猴桃褐斑病病原菌的ITS 序列与链格孢、细极链格孢、长柄链格孢、苹果链格孢和芸苔链格孢5种链格孢的ITS 序列完全一致[5]。而就形态学特征来说，形态学鉴定传统上用于微生物种属的鉴定，而相同菌种的不同菌株一般都具有相同或非常相似的形态特征，无法准确判定两个菌株是否为相同的菌株；再则，不论是微生物个体还是微生物菌落，抑或是大型食用菌，其形态受培养条件的影响很大，难以判断两个菌株的差别究竟是培养条件差异造成的，还是菌株自身具有的差异造成的。

（3）国外对菌株保护范围的认定。由于目前没有统一的技术标准来精确地描述菌株或者确定两个菌株是否为相同菌株，保藏菌株的保护范围实际上是一种无法精确确定的状态。美国专利经常使用OUT（操作分类单元）方法划定微生物保护范围，比如权利要求撰写为：与参考的16S rDNA序列1相比，具有97%以上序列同一性的微生物。显然，与本案ITS 序列100%相同的比较方法相比，该种方法划定的保护范围更大，很难做到不侵犯公众利益，也不可能得到中国专利法的支持。既然不能显然地确定侵权，就只能以个案形式通过司法鉴定进行甄别，无疑加大了专利权人的维权难度。本案是全国第一个微生物侵权判决案件，没有相关先例，在此后类似的案件中，法院使用的鉴定标准必将不断引起争议。专利法规工作者有必要与相关领域科学家、技术工作者、行业人员充分讨论，制定规则。

2.2 等同侵权

（1）微生物专利等同侵权特点。严格来讲，由于微生物基因组相对较快的自发突变性，被诉侵权产品跟专利保藏菌株之间很难维持全部“技术特征”完全相同，因此实质上较难发生“相同侵权”，更可能的是“等同侵权”。但由于“等同侵权”的复杂性和争议性，在没有相关先例的情况下，北京知识产权法院在审理此案时并未区分“相同侵权”和“等同侵权”，实际以“落入涉案专利的保护范围”的相同侵权方式进行了判决。但是，如果某个鉴定项目出现被诉侵权产品与专利不一致的时候，必定会出现专利权人提出被诉侵权产品对专利的等同侵权主张。因此，有必要对微生物领域的等同侵权进行研究和相关标准的讨论。

虽然《专利法》未对等同侵权进行特别规定，但最高人民法院在其司法解释中规定了我国的等同侵权原则——三基本模式。《最高人民法院关于审理专利纠纷案件适用法律问题的若干规定》中解释：“等同特征是指与所记载的技术特征以基本相同的手段、实现基本相同的功能、达到基本相同的效果，并且本领域的普通技术人员无需经过创造性劳动就能联想到的特征”。然而，专利中并不能充分而清楚地记载微生物的每一项技术特征，鉴定项目（比如ITS序列）本身不能作为“等同特征”进行比较，也难以找出相应的“等同特征”进行比较，进而无法根据等同特征对等同侵权进行认定。

（2）等同侵权的被诉人。设立等同侵权原则的目的是防止侵权者为了避开权利要求的文字的限制，对专利技术特征仅做出微小的非实质替换，制造出与专利产品实质相同的产品，从而达到窃取专利权人劳动果实的目的。显然，等同原则的设立初衷是为了防止专利被偷窃，损害专利权人利益。就微生物而言，一个被诉等同侵权的菌株，可能是被诉侵权人独立开发的，也可能是主观故意侵权的。对于前者，基于世界上微生物资源分布的广泛性和丰富性，技术人员不依赖于专利菌株，而是通过分离、筛选或诱变手段肯定能够独立开发出许多与专利菌株的某些特征相同，又有某些特征不同的菌株。虽然独立开发并不是等同侵权的豁免理由，但由于微生物等同侵权缺乏判断标准，对独立开发者诉讼容易造成专利权人不合理地扩大专利权范围而导致滥权，因此基于利益平衡和侵权判断的技术障碍，不宜考虑对独立开发者伸张等同权利。

（3）等同侵权判定可借鉴的做法。相比较而言，主观故意侵权者以专利菌株为母本，在保留专利菌株独特的功能性遗传特性的情况下，通过自然突变、人工诱变、基因工程手段，对某个非实质特征或性状进行或微小或明显的改造，就能够以独立产品的形式上市，使专利权人在市场上迅速丧失优势。这种衍生自专利菌株的概念非常类似于《国际植物新品种保护公约》1991年文本（即UPOV 1991）所描述的植物实质性衍生品种（Essentially Derived Variety，简称EDV），以很小的成本就取得不对称的回报，给专利权人带来巨大损失。以食用菌领域为例，我国食用菌的栽培种类多，但自主知识产权品种少，育种水平低，侵权问题越来越普遍。在可预见的未来，菌株侵权主要以相同侵权和衍生菌株式的等同侵权作为诉讼对象。然而，目前国内在衍生菌株方面的研究和规则制定还是空白，等同侵权判定将面临无据可依的境地。相比之下，2006年以来，日本根据有关法律，在海关安装了食用菌DNA检测仪器，对进口的食用菌产品进行DNA菌种检测，如果发现进口的食用菌使用的是在日本登记在册的菌种的近源种，育种单位将有权收取专利费[6]。在欧洲，2012年由4家欧洲公司（Sylvan、Amycel、Limgroup和Lambert Spawn公司，代表了80%的欧洲育种市场）和两家科研机构（法国农业科学研究院和荷兰瓦赫宁根大学）联合成立了食用菌衍生品种定义和鉴定工作组，为处理食用菌衍生品种争端提供指导[7]。

（4）专利菌株保护趋势。基于植物育种的技术难度、我国育种技术水平和对粮食安全的考虑，我国至今未加入保护植物实质性衍生品种的UPOV 1991。国家“十四五”规划和2035年远景目标建议指出，生物育种作为前沿领域之一，将实施一批具有前瞻性、战略性的国家重大科技项目；国家将加大种业知识产权保护力度，为种业创新发展营造良好环境。随着育种水平和市场竞争度的提高，中国加入UPOV公约1991年文本只是时间问题。不同于植物品种，我国微生物资源丰富，研究机构众多，菌株专利申请量更是遥遥领先世界，将专利菌株的专利权范围扩展到衍生菌株对工农业生产既不会造成重大打击，还有助于培育国内微生物创新主体和健康市场。如果能够通过鉴定技术手段或者其他证据，证明被诉侵权菌株是专利菌株或专利菌株的衍生菌株，将非常有利于维护专利权人的权益，发挥专利制度对创新的激励作用。

3 菌株鉴定方法

本案除了涉及专利菌株的保护范围应该如何界定的问题外，从另一个角度讲，也是菌株鉴定方法如何选择的问题。经典的微生物鉴定方法是通过对纯培养微生物的形态特征和生理生化特征进行分析，一般用于属和种水平的鉴定。随着分子生物学技术的发展，基于核酸的分析手段成为现今快速、准确鉴定微生物的主流选择。其中，全基因组分析无疑是最精确的鉴定方法，包括平均核苷酸同源性（ANI）分析、最大唯一匹配指数法（MUMi）分析、核心基因组（Core genome）分析、K串（K-string）组分矢量法和基因流动性（Genome fluidity）分析等。然而，一方面菌株进行全基因组测序成本高昂、操作复杂，也不是所有菌株均可获得基因组、进行全基因组的测序；另一方面，目前没有公认的标准认定两种样品的基因组比较值达到何种程度才可认定二者为同一株。另一类鉴定方法是部分序列分析，包括16S rRNA/ITS rDNA分析、限制性片段长度多态性（RFLP）分析、随机扩增多态性（RAPD）分析等，RFLP和RAPD可以在种内以及种群水平上进行分类，但也存在可重复性差的问题。除了核酸分析方法，近些年来出现了一些非核酸分析方法，比如MALDI-TOF MS（基质辅助激光解吸电离飞行时间质谱），其通过基质辅助电离微生物蛋白质测得蛋白质和多肽的分子质量，形成独特的蛋白质片段组指纹图谱，通过特征性模式峰积累计算实现对微生物的鉴定，具有灵敏度高、准确度高和样品处理速度快等特点。据报道，MALDI-TOF MS鉴定在多种细菌中均可以达到菌株级别，已经成为临床医学菌种鉴定的常用技术手段。

本案的鉴定机构中国工业微生物菌种保藏中心只比较了ITS rDNA序列和部分形态学特征就下了被诉侵权产品和涉案专利是相同菌株的鉴定结论，这至少是不够严谨的，非常容易引起争议。在目前没有公认标准的情况下，鉴定机构不妨选择多种鉴定手段进行综合判断，在兼顾时间、成本、准确度和可操作性的同时，提高鉴定书的说服力。例如涉案专利说明书记载了ITS测序鉴定、RAPD分析和SCAR分子标记3种常规分子生物学鉴定手段，而中国工业微生物菌种保藏管理中心具有从全基因组测序（60天）到RAPD等的菌种溯源鉴定系统（15天），以及可快速检测的MALDI-TOF MS系统（1～3天）[8，9]，这些技术都能作为鉴定时可供选择的检测项目。

4 专利标记制度

技术不足导致的株系鉴定难题，还需要技术解决。除了鉴定机构应该采取多种手段进行综合鉴定外，建议在我国尝试建立保藏菌株的“专利标记”制度。近几年来，基因编辑技术越来越方便，尤其是CRISPR/cas9系统及其衍生的DNA编辑器，能够在微生物基因组的特定位置非常简便、容易地进行序列插入、删除、替换，或者进行碱基的转换。专利申请人可以将一小段异种序列（即不存在于该类菌种的序列）定点插入保藏菌株的基因组或者进行相应位置的序列替换，又或者对特定位点进行碱基替换创造独有的SNP（单核苷酸多态性）位点，然后将这种“专利标记”在保藏中心进行公证和记录，但不对社会公开。这样，专利权人在市场中搜集疑似侵权菌株后能够通过检测是否含有专利菌株特有的“专利标记”很容易地找出侵权菌株，同时也能从根本上解决衍生菌株的等同侵权鉴定难题。“专利标记”不向社会公开的目的是为了防止侵权人将“专利标记”修改回去，使“专利标记”失效。另外，对于没有能力进行专利标记的申请人，也可以由具备基因编辑技术的专利保藏中心提供该项服务。

5 总 结

“十四五”时期是我国知识产权强国战略实施的起步期，加快知识产权大国向知识产权强国转变需要对现行专利法规和制度进行尝试性地改进或调整，以适应经济新形势和满足社会需要。目前对微生物菌株的保护范围理解存在争议，缺乏侵权判断标准，等同侵权更是研究空白。我国需要建立相关判断标准和加强对鉴定机构的技术建设，对相同侵权和等同侵权做出合理合法的裁决，真正发挥专利制度的作用。作为一种可操作性强的鉴定方法，“专利标记”制度可以相对容易地对相同侵权或等同侵权菌株进行可信的鉴定，希望通过进一步的论证和选择性的试行，能够为中国特色的专利制度建设提供助力。