生物活性肽在化妆品开发方面的潜在作用

孙忠磊 卢诗瑶 苏鹏 抗乐

关键词：生物活性肽抗衰抗氧化化妝品

01引言

从活性药物成分到创新的纳米材料，肽具有广泛的功能和大量潜在的应用，特别是化妆品行业近年来对使用肽作为功效成分的兴趣日益浓厚。

近年来，天然和合成抗衰老肽已被体外，体内和临床领域广泛研究。抗衰老肽，如胶原蛋白肽，可影响皮肤的健康状态，局部涂抹时具有显著的皮肤保护作用。一些特征表明，生物活性肽可以通过提供特定的生理功能来改善皮肤健康。

最初，肽在化妆品上的应用仅限于将其用作较大分子的载体，从而增强其渗透性。如铜三肽GHK-Cu（IUPAC名称：铜（2S）-6-氨基-2-[[（2S）-2-（2-氮杂硝基丙烯基）氮氮基-3-（1H-咪唑-4-基）丙酰基]氨基]己酸酯），是一种通过皮肤运输的铜离子复合物。最近，对多种肽的生物学功能的深入了解使它们能够作为一些细胞过程的调节剂使用，例如众所周知的五肽KTTKS，可以作为细胞外基质（ECM）刺激剂。最近一些论文也对化妆品领域的生物活性肽进行了分类和表征，它们可以以不同的方式发挥其生物学功能[1]。例如，肽的生物活性如酶抑制和抗氧化活性，可以应用在化妆品中。

02人体皮肤概述

皮肤是人体最大的器官，覆盖人体表面积约1～2平方米。它与触觉相关，有助于体温调节，并帮助免疫系统抵御外部环境的威胁。

皮肤主要由表皮和真皮两层组成，位于皮下组织上方，在人体中起着至关重要的作用。皮下组织由结缔组织，血管和脂肪细胞组成，一度被认为是皮肤的一部分。皮肤最外层是表皮，代表着对外部环境的防水屏障。表皮可以进一步分为从最浅层到更深层的五个组织，分别是角质层、透明层、颗粒层、棘层和基底层。

表皮最丰富的细胞是角质形成细胞，它们负责产生皮肤角蛋白，角蛋白是一种确保皮肤坚韧并保护皮肤免受微生物和皮肤外部损伤的蛋白质。这些细胞在基底层中增殖并沿着皮肤层上升，改变它们的形状和组成。表皮中另一种重要细胞是角质细胞。它们存在于角质层（以这些奇特的细胞命名）中，具有保护皮肤免受身体伤害的关键作用。这些细胞也被脂质包围，脂质也有助于排斥水分，使皮肤成为亲脂层，从而使亲水性的外部物质难以进入[5]。

真皮位于表皮正下方，包括结缔组织、毛囊、汗腺和成纤维细胞。这些细胞在ECM中产生和释放胶原蛋白，从而促进皮肤强度。与真皮ECM中的胶原蛋白组合在一起的，还有弹性蛋白，是一种有助于支持皮肤结构的蛋白质。

03与化妆品应用相关的生物活性肽

一些内在（例如时间老化）和外在（例如环境污染和光老化）因素都会引起皮肤老化。在衰老过程中，皮肤的细胞增殖能力下降，导致细胞衰老，从而改变生物的合成活性，主要后果是皮肤有瑕疵、苍白、干燥、质地粗糙，以及随着细纹的出现而逐渐失去弹性[6]。外在因素会引起皱纹、皮肤质地粗糙、肤色黄褐色伴斑驳色素沉着以及皮肤弹性明显丧失。总体而言，这些内在和外在因素会导致真皮层的细胞外基质（例如胶原蛋白、弹性蛋白、透明质酸）过度流失，抗菌功能丧失，皮肤屏障功能丧失（例如防止水分过度流失），氧化和引发炎症等[7]。可能会进一步引发皮肤病，如皮炎、痤疮、湿疹和牛皮癣。生物活性肽可以改善皮肤健康，包括抑制皮肤酶，抗氧化和抗衰等。

3.1具有抗衰老特性的生物活性肽

在皮肤老化期间，皮肤来源细胞（如胶原蛋白，弹性蛋白和透明质酸）的生物合成活性会发生变化，并同时过量产生几种被称为衰老相关酶的皮肤酶（例如弹性蛋白酶，胶原酶，酪氨酸酶和透明质酸酶），这些酶与皮肤蛋白质基质的降解有关[8]。在这种情况下，内在衰老与外在衰老相结合发生，外在衰老是由外部因素（例如紫外线辐射、污染）驱动的生化过程，与身体的生物过程没有直接关系，这些过程导致皮肤表面可见的衰老迹象[6]。

抗皮肤老化特性与弹性蛋白酶、胶原酶、酪氨酸酶、透明质酸酶等关键生理酶的抑制有关。目前的文献表明，多种来源的肽（例如蛇毒、酵母、皮蛙和蟾蜍）都具有抗衰老特性[9]，并受到专利保护。例如，源自蛇毒的五肽-3（GPRPA）可以减少皮肤皱纹和粗糙度[10]，从酵母提取物中分离出的六肽-肽11（FVAPFP）可增加皮肤紧致度[11]。以下是这些生物活性肽对与皮肤老化相关的主要酶的抑制特性的概述。

3.1.1.胶原酶抑制

胶原蛋白是人体皮肤的最丰富的蛋白质，作为真皮的主要结构成分，它负责赋予人体皮肤力量和支持，并负责恢复皮肤弹性和柔韧性。从结构的角度来看，胶原分子是一个、两个或三个不同多肽链的同源或异三聚体，称为α链，并且包含至少一个三螺旋结构域。在正常皮肤中，胶原蛋白反复产生和降解，以保持皮肤弹性和紧致度。然而，一般来说，胶原蛋白的减少是由基质金属蛋白酶和胶原酶的过度产生引起的[12]。

胶原蛋白肽可以增强胶原蛋白的产生并抑制降解胶原蛋白的酶，是有希望预防和修复皮肤衰老的功能成分。

3.1.2.透明质酸酶抑制

透明质酸是真皮细胞外基质的生物聚合物成分，天然存在于人体的许多组织（例如滑液、眼睛、牙龈、骨骼组织、心脏瓣膜）中，与维持皮肤水分有关，可以增加粘度并降低细胞外液的渗透性。正常情况下，皮肤中产生的透明质酸可以维持皮肤的湿度，透明质酸的减少是由透明质酸酶的过量生产引起的。目前，化妆品行业中会将透明质酸产品应用于局部，然而，透明质酸的外源性应用可引起炎症反应[13]。因此，抑制透明质酸降解对于保护皮肤至关重要。

3.1.3.酪氨酸酶抑制

黑色素是影响肤色的主要色素，当负责产生黑色素的酪氨酸酶过量产生时，它会导致皮肤色素过度沉着，导致皮肤颜色变深，例如面部、颈部和躯干上不规则的灰色斑块以及皮肤上的浅棕色至深棕色斑点[14]。此外，导致皮肤色素沉着过度的其他因素包括自身免疫性疾病、暴露于紫外线辐射、激素变化、遗传因素、激素治疗或避孕药及其他引起副作用反应的药物[15]。酪氨酸酶是一种在其活性位点中含有铜的酶，可以催化氧化反应，因此，阻断活性位点或螯合铜离子的生物活性化合物可用于抑制这种酶。

3.1.4.抑制弹性蛋白酶

弹性蛋白是一种细胞外基质蛋白，为结缔组织（如主动脉、肺、软骨、弹性韧带和皮肤）提供弹性和弹性，其柔韧性大约是胶原蛋白的1000倍。弹性蛋白由血管平滑肌细胞和成纤维细胞合成和分泌。这个过程通常在青春期后不久身体成熟时停止。胶原蛋白和弹性蛋白以保持皮肤弹性和紧致度。弹性蛋白酶过度产生会引起弹性蛋白纤维的减少，从而降低机械组织性能[12]。体外研究表明，生物活性肽对弹性蛋白酶，胶原酶，酪氨酸酶和透明质酸酶均具有抑制特性，这表明这些肽可能有助于改善皮肤健康，避免皮肤蛋白质基质的降解，然而确切的机制仍有待阐明。

3.2.具有抗氧化活性的肽

在皮肤长期暴露于紫外线（UV）辐射或具有氧化反应的外源生物化合物（例如溶剂、毒素）时，会发生氧化应激反应，产生过量的活性氧（ROS），这与皮肤病（包括皮肤癌）的发病机制有关。据报道，紫外线辐射在皮肤中产生的ROS，可以诱导胶原蛋白氧化和皮肤细胞氧化[16]。一些研究表明，UV诱导的ROS可以通过促进人角质形成细胞和真皮成纤维细胞中的MMP-1活化而导致皮肤光老化[16]。因此，具有抗氧化特性的生物活性肽可用于抑制皮肤中ROS过量产生，进而抑制氧化应激反应带来的有害作用。

因此，使用具有抗氧化特性的生物活性肽可以抑制光老化过程中产生的ROS或由异源生物诱导的皮肤氧化应激产生的ROS。此外，衰老的氧化應激理论表明，年龄相关的功能丧失是由于ROS诱导的损伤积累引起的[17]。

3.3改善皮肤健康的多功能生物活性肽

多功能生物活性肽可能优于单活性肽，因为它们可以同时触发、调节或抑制多种生理途径[18]。已有报道称，生物活性肽可多方面防止皮肤老化，但保护作用背后的机制尚未完全阐明。这些机制可能与抑制衰老相关酶、抗菌活性、抗氧化活性、抗炎活性和保护皮肤屏障功能有关。Hou等人报道说，来自海洋鱼类皮肤的胶原蛋白肽在紫外线诱导的光损伤模型中显示出保护作用。作者发现，保护作用的潜在机制与增强免疫力，减少水分和脂质损失，抗氧化活性，抑制糖胺聚糖增加，修复皮肤蛋白（例如内源性胶原蛋白和弹性蛋白纤维）以及维持I型和III型胶原蛋白比例有关。

04开发基于生物活性肽的化妆品制剂的挑战与机遇

化妆品的兴起也引起了人们对开发生物活性肽相关的新一代产品的兴趣。在研发生物活性肽期间，应考虑并改进前面描述的条件和技术，以便获得具有高产量的肽含量，使其具有理想的生物活性谱，并且通常具有多功能性或强效活性。与化妆品制剂中的生物活性肽相关的另一个主要问题是在产品制造和储存过程中保持其结构稳定性和生物活性，因为它们的性质可能受到pH，水活度，温度和配方过程等不同变量的影响，包括在肽载体的配方，封装，包装，浓缩和活性化合物的输送过程中与其他组分的相互作用。

例如，在以乳膏、凝胶或乳液形式局部应用的化妆品产品中，要考虑的参数是产品生产过程中生物活性肽的稳定性（例如对pH和温度的敏感性），以确保最终产品的持续生物活性。此外，重要的是考虑选择具有化学惰性或反应性较低的载体，促进肽在需要的时候释放出来[19]。肽的一个重要挑战是输送到皮肤中，这就需要选择低分子量的生物活性肽，因为高分子量肽对皮肤的渗透性较差。此外，一些生物活性肽具有疏水性，并且在高浓度下表现出较差的水溶性，因此配制含有多种肽的产品，需要低浓度添加，并找到合适的方法改善溶解度问题，同时赋予其相同水平的生物活性。

05总结意见和今后的方向

体外、体内研究表明，生物活性肽表现出单一或多功能的生物特性，包括抗氧化和抗衰老活性，具有局部应用的潜力。这些特性表明，生物活性肽可以改善皮肤健康状态，但是背后的机制尚未完全阐明。我们需要进一步证明肽的各类性质，包括细胞实验、消费者测评等，以支持生物活性肽类的化妆品功效宣称。天然来源或合成衍生的生物活性肽都可作为调理皮肤的功能性成分，这也是研发改善皮肤状态的化妆品很好的机会。