1例卡瑞利珠单抗致1型糖尿病合并酮症酸中毒的病例分析

边参辰,王译婕,郭媛媛,魏晓晨,卜一珊△（.天津市第一中心医院,天津 3009;.天津中医药大学,天津 3067）

卡瑞利珠单抗是中国自主研发的抗程序性细胞死亡蛋白-1（programmed cell death protein-1，PD-1）人源化单克隆抗体。其对PD-1的亲和力高，对循环T淋巴细胞的受体占用率高（200mg时为85%）[1]。作为一种免疫检查点抑制剂，它与PD-1受体结合，阻断PD-1与程序性死亡配体1（programmed cell death protein ligand-1，PD-L1）的结合以激活T细胞，并产生持续的抗肿瘤作用以抑制肿瘤生长[2]。这些制剂通过阻断特异性通路，解除肿瘤诱导的免疫抑制，激活对癌细胞的特异性免疫应答，从而实现免疫介导对癌细胞的清除，已成为当前肿瘤研究的新热点。目前，卡瑞利珠单抗已被用于多种恶性肿瘤的治疗。但是使用卡瑞利珠单抗治疗癌症可能会导致一些常见的不良事件发生，包括反应性毛细血管增生、天冬氨酸转氨酶升高、丙氨酸转氨酶升高、贫血、血清胆红素升高、白细胞减少和甲状腺功能减退，其中卡瑞利珠单抗所致免疫相关性1型糖尿病极为罕见[3]，但可在短时间内导致患者发生酮症酸中毒，严重者可威胁生命。本文报道1例舌癌患者采用卡瑞利珠单抗免疫治疗导致1型糖尿病合并酮症酸中毒的病例，分析治疗中的药学监护点，为临床合理用药与药学实践提供参考。

1 病例资料

患者，男，52岁，2022年2月3日因“呕吐、腹泻1天”入院。患者曾于1月17日因舌恶性肿瘤给予紫杉醇+奈达铂+尼妥珠单抗+卡瑞利珠单抗（商品名：艾瑞卡，苏州盛迪亚生物医药有限公司，生产批号：2020202107079R）方案治疗，化验未见明显异常。2月1日给予尼妥珠单抗靶向治疗，后复查相关指标未见特殊异常。既往史无特殊表现，无糖尿病病史及家族糖尿病病史，否认家族遗传病史。入院查体：体温：36.3℃，脉搏：127次/min，呼吸：19次/min，血压：101/78mmHg；身高：170cm，体重：50 kg，体表面积：1.6m2。血常规：白细胞（WBC）23.12×109/L、红细胞（RBC）5.90×109/L、血小板（PLT）377×109/L、中性粒细胞计数（NEUT）19.90×109/L、中性粒细胞百分比（NEUT%）86.10%；D-二聚体（DD2）：671.86μg/L；电解质：钾离子（K+）6.00mmol/L、钠离子（Na+）128.20mmol/L。入院诊断：舌恶性肿瘤；恶性肿瘤靶向治疗后；恶性肿瘤免疫治疗；恶性肿瘤维持性化学治疗。

2 主要治疗经过

患者入院完善相关检查，入院后给予盐酸昂丹司琼注射液和地塞米松磷酸钠注射液止吐；加用瑞巴派特片和注射用法莫替丁保护胃黏膜；加用肠黏膜保护剂和吸附剂蒙脱石散止泻治疗；同时加用双歧杆菌胶囊，调节肠道微生态。2月4日查电解质和酮体，Na+：128.8mmol/L；K+：7.82mmol/L；D-3-羟丁酸（D-3-HB）：7.94mmol/L；查血糖葡萄糖（GLU）：58.90mmol/L；查谷氨酸脱羧酶自身抗体、胰岛素自身抗体均阴性。空腹C-肽：＜0.01ng/mL，动脉血气分析回报：pH7.127、二氧化碳分压（PCO2） 14.3mmHg、氧分压（PO2）127.7mmHg、碳酸氢盐

（CHCO3）4.6mmol/L，立即转入ICU，同时建立两条静脉通道。给予小剂量胰岛素静脉持续泵入、给予大量0.9%氯化钠注射液补液、给予碳酸氢钠注射液250mL静脉滴注，纠正电解质、酸碱平衡紊乱。药师查阅文献后与医师讨论，考虑为免疫检查点抑制剂导致的1型糖尿病。同日查血常规：WBC 35.75×109/L、NEUT 33.96×109/L、NEUT% 94.90%、超敏C-反应蛋白（hs-CRP）12.68mg/L，考虑存在感染风险，加用亚胺培南/西司他汀1g q6h静脉滴注抗感染治疗。2月5日查肌酸激酶（CK）253.80U/L、肌酸激酶同工酶（CKMB）10.70ng/mL、肌钙蛋白（TNI）61.9pg/mL、肌红蛋白（Myo）183.4ng/mL，加用甲泼尼龙140mg q12h静脉滴注。2月7日加用门冬胰岛素注射液联合甘精胰岛素注射液，复查患者GLU 5.67mmol/L。2月8日患者查血常规无异常，hs-CRP 6.56mg/L，停用亚胺培南/西司他汀。2月15日患者一般状况可，不适好转，复查血常规结果回报尚可，准予出院。

3 讨论

3.1 患者1型糖尿病的诊断依据 患者1月17日卡瑞利珠单抗治疗前，血糖正常，未诉多尿多饮或口渴。2月3日入院诉“呕吐、腹泻1天”。2019年WHO颁布了新分型标准，符合下述4条中之一可诊断糖尿病：①空腹血糖≥7.0mmol/L；②口服糖耐量负荷后2h血糖≥11.1mmol/L；③HbA1c≥6.5%。该患者血清C肽＜0.01ng/mL、GLU：58.90mmol/L，符合1型糖尿病诊断；《2022年英国糖尿病协会联合住院治疗组指南：成人糖尿病酮症酸中毒的管理》中指出：①血酮体≥3.0mmol/L；②碳酸氢盐＜15.0mmol/L；③pH小于7.3可诊断为酮症酸中毒。该患者化验pH7.127、D-3-HB7.94mmol/L、CHCO34.6mmol/L，符合酮症酸中毒诊断，因此该患者为1型糖尿病伴酮症酸中毒。

3.2 患者1型糖尿病合并酮症酸中毒的原因分析

3.2.1 患者因素 患者为老年男性，非肥胖患者，2月4日查谷氨酸脱羧酶自身抗体、胰岛素自身抗体均阴性。患者无既往糖尿病史也否认糖尿病家族史，考虑为1型糖尿病新发。

3.2.2 疾病因素 患者既往无免疫相关疾病及糖尿病病史，因“呕吐、腹泻”入院，不考虑由疾病引发。

3.2.3 药物因素 患者前期使用奈达铂、紫杉醇、尼妥珠单抗等均无1型糖尿病相关的不良反应报道。卡瑞利珠单抗为PD-1抑制剂，国内关于PD-1/PD-L1抑制剂介导的1型糖尿病报道较少，最早于2018年报道1例食管鳞癌患者在抗PD-1/PD-L1治疗后出现糖尿病酮症酸中毒[3]。根据诺氏不良反应评分，患者评为6分，为很可能有关，详见表1。根据《免疫检查点抑制剂相关的毒性管理指南（2021）》[4]，该患者化验GLU 58.90mmol/L，属于G4级别。

表1 Naranjo(诺氏)评估量表

3.3 相关药物治疗 糖尿病酮症酸中毒的治疗原则为尽快补液以恢复血容量、纠正失水状态，降低血糖，纠正电解质及酸碱平衡失调，同时积极寻找和消除诱因，防治并发症，降低病死率[5]。3.3.1 补充液体 液体复苏是治疗糖尿病酮症酸中毒患者的关键环节，静脉补液补充了损失的血管外液、血管内液以及电解质，可改善临床症状，纠正酸中毒，还能降低葡萄糖和循环中的反调节激素水平，有助于降低血糖和清除酮体。根据《中国糖尿病血酮监测专家共识》[6]使用0.9%氯化钠注射液纠正体液不足。同时监测血糖，一般血糖大于13.9mmol/L补充非糖液体，血糖小于13.9mmol/L补充含糖液体，补充含糖液体对酮体消除有利。以适当的速度输注等张盐水，以保持足够的血压和脉搏、尿量以及良好的精神状态。补液速度取决于脱水程度、电解质水平、尿量等。该患者入院血糖58.9mmol/L，2月4日加用0.9%氯化钠补液，治疗中补液速度先快后慢，第一小时以15-20ml·kg-1·h-1补液1000mL，第二小时补液1000mL，接下来两个小时内补液1000mL。当血糖降至13.9mmol/L以下，补充5%葡萄糖注射液继续补液纠酮，符合指南要求。

3.3.2 胰岛素治疗 相关的1型糖尿病往往合并酮症酸中毒。目前尚不明确其发病机制，可能是由自身激活的T细胞介导的胰腺B细胞破坏引起，这种破坏受机体免疫系统的调节，导致胰岛素的产生和分泌受到限制或完全停止。免疫相关性1型糖尿病的治疗，遵循1型糖尿病诊治指南，首选胰岛素替代治疗。越来越多的证据已推荐将小剂量胰岛素连续静脉滴注方案作为糖尿病酮症酸中毒的标准治疗，推荐采用连续胰岛素静脉输注（0.1U·kg-1·h-1）。同时治疗过程中需要调整胰岛素剂量。①若第1小时内血糖下降不足10%，或有条件监测血酮时，血酮下降速度＜0.5 mmol·L-1·h-1，且脱水已基本纠正，则增加胰岛素剂量1U/h。②当糖尿病酮症酸中毒患者血糖降至11.1mmol/L时，应减少胰岛素输入量至0.02-0.05U·kg-1·h-1，并开始给予5%葡萄糖注射液，此后需要根据血糖来调整胰岛素给药速度和葡萄糖浓度，使血糖维持在8.3-11.1mmol/L，同时持续进行胰岛素静脉泵入直至糖尿病酮症酸中毒缓解。2月4日该患者给予小剂量胰岛素静脉持续泵入解救酮症酸中毒符合指南推荐。2月7日胰岛素降糖方案加用门冬胰岛素联合甘精胰岛素，该患者调整降糖方案后，血糖控制良好。

3.3.3 纠正水电解质平衡和酸中毒 根据《中国糖尿病血酮监测专家共识》[6]，为纠正水电解质平衡和酸中毒应积极补钾，在开始胰岛素及补液治疗后，当患者血钾＜5.5mmol/L时，并在尿量＞40mL/h的前提下，应开始静脉补钾。纠正酸碱失衡：原则上不积极补碱，避免过量补碱，仅血pH＜6.9时进行补碱治疗。该患者2月4日pH7.127，且持续下降，考虑严重的代谢性酸中毒可能引起患者心肌受损、脑血管扩展等严重的并发症，加用等渗碳酸氢钠液250mL静脉注射，同时患者在注射胰岛素治疗后会抑制脂肪分解，也会进而纠正酸中毒。患者2月5日血钾为4.14mmol/L，积极补钾，监测血钾水平，维持电解质平衡。

3.3.4 糖皮质激素的使用 根据美国国立综合癌症网络制定的《免疫治疗相关毒性管理指南》[7]，免疫相关性糖尿病酮症酸中毒的治疗中未提及糖皮质激素的联合使用。2019年日本内分泌学会的临床指南《免疫检查点抑制剂引起的内分泌器官免疫相关不良事件的处理》[8]中，明确指出不推荐使用糖皮质激素治疗免疫相关性1型糖尿病，且糖皮质激素会升高血糖。该患者2月5日CK 253.80U/L、CKMB 10.70ng/mL、TNI 61.9pg/mL、Myo 183.4ng/mL，提示可能存在免疫性心肌炎，根据《免疫检查点抑制剂相关心肌炎监测与管理中国专家共识（2020）》[9]，推荐糖皮质激素作为免疫相关心肌炎治疗的首选及核心方案，对轻症型心肌炎推荐静脉注射甲基泼尼松龙1-4mg·kg-1·d-1，病情改善后开始减量，心脏损伤生物标志物恢复基线水平后继续激素治疗2-4周。参照《免疫检查点抑制剂主要内分泌不良反应急症处理中国专家共识》[10]，对于合并其他不良反应需要高剂量糖皮质激素治疗时，需要加强监测血糖水平。因此，该患者启用甲基泼尼松龙治疗，2月14日复查CK 23.0U/L、CKMB 1.50ng/mL、TNI 1.70 pg/mL、Myo 121.0 ng/mL，治疗效果良好。糖皮质激素治疗期间血糖控制平稳。

4 小结

免疫检查点抑制剂相关的1型糖尿病虽然罕见，但及其危险，严重时可以威胁患者生命，常常伴随酮症酸中毒。本文介绍1例卡瑞利珠单抗治疗舌癌患者发生1型糖尿病酮症酸中毒的病例，药师通过查询相关文献指南，结合患者相关实验室检查，对患者发生不良反应做出了快速判断，给予医师诊断思路，帮助患者尽早解除急性酮症酸中毒，使其没有危及其他器官。在患者住院用药期间，全面监护患者用药后的各项指标，保证患者用药安全，防止不良反应的发生。