CT评估和预测局部进展期胰腺癌综合治疗疗效的研究进展

蔡伟 马霄虹赵心明

根据2020年全球最新流行病学统计，胰腺癌全年新发病人495 773例，居所有新发肿瘤第14位（2.6%），死亡466 003例，居所有肿瘤死亡的第4位（4.7%）[1]。我国最新统计数据表明，胰腺癌居我国恶性肿瘤的发病率第9位，死亡率的第6位[2]。根据胰腺癌的部位、周围的动脉和静脉（腹腔干、肠系膜上血管等）受累程度及是否转移将其分为可切除胰腺癌、交界可切除胰腺癌、局部进展期胰腺癌（locally advanced pancreatic cancer,LAPC）及合并远处转移的胰腺癌4类[3]，其中LAPC与合并远处转移的胰腺癌统称为不可切除胰腺癌。根治性手术切缘阴性（R0）切除术是胰腺癌的唯一根治手段，但仅有20%的病人经影像评估为可切除胰腺癌，30%～40%为LAPC。LAPC定义为肿瘤局限在胰腺内生长，无远处转移，与腹腔干、肠系膜动脉及肝总动脉接触，或肠系膜上静脉及脾静脉因肿瘤侵犯或闭塞而无法重建。LAPC预后较差，中位生存期11～14个月，5年生存率0～7%。多学科治疗（multidisciplinary treatment,MDT）为基础的综合治疗，能够改善LAPC病人的预后和生存结局，提高5年生存率和中位生存期，将治疗后可进行R0切除者的总生存期（overall survival,OS）提高至35～60个月[4]。综合治疗后存在反应者及无反应者预后差别显著，但有时在形态学上难以准确区分，因此精准评估LAPC病人综合治疗后疗效至关重要。对于治疗后转化为可切除者来说，及时指导临床进行R0切除可延长病人OS及无病生存期（disease-free survival,DFS）；对于无法进行R0切除者，精准评估则可提示治疗的有效性，及时调整治疗方案以延长病人的无进展生存期（progressionfree survival,PFS），提高其生活质量，减少治疗相关的不良反应，减轻病人经济负担等。

影像学检查是重要的疗效评估和预测手段，CT成像是常用的方法之一，现已有较多研究应用多种CT技术对LAPC综合治疗的疗效进行评估和预测，有助于更精准地指导个体化临床诊治。本文就多种CT技术对LAPC综合治疗疗效评估和预测的研究进展进行综述，总结技术应用的可能性，并对其应用限度进行讨论，为CT技术用于临床综合治疗LAPC提供科学依据，从而使更多病人受益。

1 LAPC的诊治现状

1.1 LAPC综合治疗现状 近年来，MDT模式作为LAPC病人的主要治疗方式，研究者们已达成共识，综合治疗（化疗、放疗、靶向治疗、免疫治疗等）可以使病人生存获益，控制微转移灶，延长病人OS，提高生活质量[5-7]。部分LAPC病人治疗后转化为可切除者，可进行R0切除并且延长DFS，降低淋巴结转移率；对于治疗后仍评估为不可切除者，其OS及PFS得以延长[8]。国内外多个指南和共识也围绕胰腺癌综合治疗提出了规范和推荐[3，8-9]，为临床诊治工作提供了更加精准、有效的方案。

1.2 现有的评估标准及其不足 目前临床评估LAPC的综合治疗疗效以影像学检查为主，同时结合病人的临床特征及肿瘤标志物。影像学最常用的评估手段是CT动态增强扫描，主要参考以形态学为基础的实体肿瘤反应评估标准（Response Evaluation Criteria in Solid Tumors,RECIST）1.1版，通过肿瘤的形态学、与周围血管关系及受累淋巴结的变化状况进行疗效评估[10]，但其存在一定局限性，原因包括：①目前的CT成像不能区分治疗后的纤维化和残存肿物中的纤维间质；②综合治疗后局部水肿及炎症反应造成的假性进展；③肉眼可能无法识别真实的病变大小变化而将其归类为不可切除等。基于上述原因，仅凭动态增强CT的形态学特征无法准确地进行疗效的评估和预测，相关研究[11]也已表明其高估了肿瘤的不可切除性，因此新的影像学评估方法尚待发展。

2 多种CT技术对LAPC综合治疗疗效的评估和预测

目前尚无统一标准评估及预测LAPC病人综合治疗的疗效，因此近些年有大量研究试图应用多种CT技术改善影像学对疗效评估的局限性，提高早期、精准及个体化预测的可能性。

2.1 CT影像组学 影像组学在胰腺癌中的应用包括诊断、鉴别诊断、疗效评估、预后预测等方面，也可对LAPC综合治疗后的疗效进行评估和预测。影像组学根据分析图像中像素强度的分布，识别这些像素之间的关系，得出相关的定量参数，如偏度、峰度、均匀性、熵等，从而准确、全面地表征肿瘤异质性。胰腺癌具有较高的异质性，在传统CT影像上仅表现为形状及像素的成像差异，而影像组学能够反映定量特征，揭示肉眼无法识别的细微差别，确定诊断或预后特征，如肿瘤分级、可切除性、肿瘤对综合治疗的反应和OS等，是LAPC综合治疗疗效评估和预测中的有利工具[12-13]。

目前临床最为关心的问题是LAPC综合治疗后的反应程度及生存状况，传统CT影像对此无法精准反映，而多项回顾性研究证实影像组学具有一定的应用优势和潜力，如有研究[14]发现，相比治疗反应较差者，较好者在放化疗期间的CT影像组学特征值（如平均CT值、偏度、峰度等）的变化显著，表明影像组学可用于评估早期治疗反应及病人分层，有利于实现精准治疗。Nasief等[15]通过术后病理区分放化疗后的反应程度，探究影像组学特征值的变化值与治疗的关系，结果发现归一化熵、标准偏差、峰值和粗糙度能区分反应程度，表明上述4个参数值可用于评估早期治疗反应。另有研究[16]发现DRF和CA19-9的联合可以更早地预测病人的放化疗效果，根据治疗后反应及时调整治疗方案。Sandrasegaran等[17]研究发现，纹理分析可预测LAPC病人放化疗后的预后，纹理参数（如正像素平均值、峰度值）可预示较差的OS。Ciaravino等[18]的研究结果表明，新辅助治疗前后峰度值的变化可用于评估癌灶是否属于可切除期，为判断治疗后大小无明显变化的LAPC以及交界可切除胰腺癌病人的病理组织变化和分期提供了依据。另有研究[13]比较了LAPC肿瘤治疗前、治疗后纹理参数（肿瘤标准差和偏度）及治疗前后的参数差，发现治疗前纹理参数可提供更多的肿瘤生物学信息，用于预测LAPC病人生存情况更为准确可靠，结合肿瘤大小能提高预测效能。

上述研究表明，影像组学能够在综合治疗前及治疗后预测LAPC病人的生存情况，能够在治疗后评估治疗反应，及时提示R0切除，并且在判断病人治疗敏感性，选择治疗应答率更高的药物，避免过多的治疗不良反应方面具有广阔的临床应用前景。但目前研究仍存在一些不足：①研究中相关的参数指标与组织病理学的确切关系有待进一步的证据支持；②部分研究入组人群混杂了LAPC与其他类型胰腺癌，结果是否与单独LAPC组一致尚且未知，未来可分析单独LAPC组的结果；③机器学习及深度学习应用于LAPC综合治疗后反应评估和预测较少，应用价值尚需探究。

2.2 能谱CT能谱CT可进行物质分离和CT定量分析，获得虚拟单能量影像和定量参数，如碘浓度（iodine concentration，IC）值、有效原子序数值、能谱曲线斜率等，反映肿瘤异质性；也可通过区分正常组织与肿瘤成像中碘对比剂的分布及含量不同，得到组织微循环状态及组织灌注水平的相关信息，反映肿瘤血管化或血液供应的程度以及物质运输特性[19]，间接判断治疗情况，因此能谱CT可用于监测LAPC病人的治疗效果并能够作为治疗反应的标志物。

能谱CT已用于评估肺癌化疗及肝癌介入治疗后的反应，其在LAPC综合治疗方面也有一些初步应用。Amer等[20]探索了能谱CT在预测胰腺癌病人（包含LAPC）生存上的价值，发现肿瘤边界清晰（肿瘤与正常组织之间CT值的差值≥40 HU）与更高的侵袭性和更短的OS相关。能谱CT不仅可以反映生存情况，也能监测治疗反应，这是由于IC可以量化碘的摄取程度，可能与血液供应相关，且血管生成及缺氧与化疗显著相关。Noda等[21]提出IC可用于评估胰腺癌化疗反应，判断治疗情况。同时Noid等[22]研究发现能谱CT纹理特征直方图的变化幅度（包括平均CT值、熵、峰度）在单独放疗病人中增大，表明这些纹理特征可以用于监测早期放疗反应，改进放疗计划。但也有研究得出相反结论，认为能谱CT难以准确监测治疗反应，如Kawamoto等[23]试图通过测定胰腺癌（包含LAPC）治疗后的碘摄取来评估治疗效果，但由于胰腺癌乏血供，肿瘤对碘的摄取少、化疗后碘摄取的变化小，因此很难区分测量误差和真正的治疗效果。

综上，能谱CT应用于LAPC综合治疗疗效方面具有潜在的有效性，有望用于评估LAPC及病人治疗后的生存情况，也可能用于评估治疗反应。但其目前存在以下不足：①能谱CT评估胰腺癌治疗后效果的研究较少，并且以小样本、回顾性分析为主，需要进一步开展多中心、大样本的前瞻性随机对照实验，尤其是对单独LAPC病人的研究；②相同研究中入组人群存在个体化差异（如心输出量不同等），需要制定统一标准；③目前的研究中兴趣区均采取手动勾画，存在误差，自动勾画方式需进一步开发；并且勾画层面仅为肿瘤的2D层面的图像，精准程度有限，不能全面反映肿瘤内部信息，将来需要增加肿瘤3D影像数据。因此，能谱CT在胰腺癌治疗后评估的有效性仍需要开展大量研究，也需对LAPC治疗效果进行单独评估。

2.3 CT灌注成像（computed tomography perfusion,CTP）CTP是通过观察碘对比剂注射后肿瘤和血管的强化程度的动态变化，得出肿瘤灌注、血容量和微循环的定性和定量参数，这些参数可随治疗而变化；此外放化疗最终可改变肿瘤的血液供应及代谢，因此CTP可以监测肿瘤放化疗后的反应[24]。目前，CTP在LAPC综合治疗中的应用主要是提示治疗的敏感性及预测OS。Park等[25]采用CTP研究同步放化疗后LAPC病灶有无反应的情况，结果发现LAPC同步放化疗后有反应者的容积转移常数（Ktrans）值较无反应者更高。Ktrans可以反映单位体积血浆流量，值越高表明药物输送效果可能更好，Ktrans、血流量（blood flow,BF）等参数有望用于评估治疗的反应程度。因此，CTP可能通过反映肿瘤组织的灌注水平，评估和预测LAPC病人对放化疗的敏感性，有助于个体化治疗方案的实施。Hamdy等[28]通过使用BF值判断组织成分变化，研究结果显示，放化疗后术后病理有反应者的BF值[44 mL/（100 g·min）]较无反应者治疗前的BF值[28 mL/（100 g·min）]更高，表明治疗前的CTP有助于预测肿瘤治疗后的组织病理学反应，从而可指导临床治疗。另外，OS预测也一直是胰腺癌治疗后的研究重点，Nishikawa等[27]发现LAPC瘤周10 mm以内表现为较高的瘤周BF而非肿瘤的血流，提示治疗后较短的OS。总之，定量CTP应用于胰腺癌已显示出潜在益处，可作为治疗评估的工具。

综上，CTP可为常规影像学评估胰腺癌（包括LAPC）综合治疗后的效果提供辅助信息，有助于临床选择合理的治疗方案，判断治疗不敏感者并且及时终止方案，避免不必要的化学毒性。但是这方面的研究仍存在以下局限性：①关于CTP灌注参数与治疗后疗效关系的临床实验数量较少，未来需要开展更多的研究；②数据未进行荟萃分析，定量测量的数据、阈值尚未达成统一标准，需要制定相关协议和指南来指导研究的开展；③评估灌注参数与病理学关系的实验较少，其是否可以准确反映病变的病理变化尚且未知，因此需要进一步探究该结果与肿瘤标本的病理相关性来证实这些假设；④CTP存在额外的辐射暴露。因此，CTP在LAPC的应用仍需进一步探究。

2.4 其他CT评估和预测方法 除了上述几种CT技术之外，近年来还有一些基于CT值等表现评估和/或预测LAPC疗效的方法。Jang等[28]通过回顾性探究LAPC新辅助化疗后动脉周围软组织的强化方式与术后病理的关系，发现治疗后的低强化（CT值≤46.4 HU）提示病灶可进行R0切除，可能由于低强化的软组织中治疗后改变占比较高（例如纤维化或水肿等），因此动脉周围的软组织的强化值可能有助于区分治疗相关的变化与残留肿瘤浸润。Marchegiani等[29]研究发现仅在R0切除的病例中观察到化疗后肿瘤的CT值较化疗前显著增加，表明FOLFIRINOX（伊立替康、奥沙利铂、亚叶酸钙、5-氟尿嘧啶）化疗方案治疗后的LAPC和交界可切除胰腺癌的CT值增加可能作为R0切除的可靠预测因子，据此有望实现R0切除。Kim等[30]研究显示LAPC治疗后有反应组较无反应组病灶平扫和增强后CT值的差值（分别为36.7±21.6和20.6±0.9）更高，因此其可作为预测治疗疗效的潜在标志物；但也有研究表明，病灶平扫和增强的CT差值较高会导致肿瘤血行转移及更差的预后。以上也提示其在胰腺癌中的意义尚未完全阐明，需要更进一步研究。

除客观的CT定量测量值外，生化测量值及CT影像语义特征等均可用于治疗疗效的评估和预测。如CA19-9与胰腺癌肿瘤负荷显著相关，可作为胰腺癌的治疗反应及转移的标志物，但存在假阳性[31]。Nasief等[16]研究发现，放化疗后胰腺癌的DRF与CA19-9联合应用时的预测效能更高，有可能更早地预测治疗反应。由于LAPC病人半数以上患有肌肉减少症且化疗毒性也可致肌肉减少，多项研究通过计算骨骼肌肉指数（skeletal muscle index,SMI）发现肌肉减少症与更短的OS相关[32-33]。可见，SMI可以用于评估治疗反应。此外，CT影像上肿物-血管关系的变化（环向接触程度、血管形态、管径改变等）可用于评估胰腺癌新辅助治疗后的疗效，但尚无明确定论[34]。

综上，多种CT评估方式有望应用于LAPC综合治疗后的效果评估，既能提示R0切除，又能评估和/或预测治疗反应及生存状况；但是也存在一定的局限性：①不同研究之间结果存在差异，就其准确性及有效性仍需要进一步讨论；②回顾性研究可能存在选择数据偏移的问题，有待开展前瞻性研究；③研究得出的阈值受到多种因素的影响（如心输出量），因此不具有可重复性；④CT评估的SMI仅反映肌肉功能状态，无法提供力量方面的信息，也未加入其他反映营养和健康状态的参数等，因此未来的研究应在上述方面改进。

3 小结

近年来，随着医学技术的进步，胰腺癌的治疗模式由“手术优先”向“MDT”转变，综合治疗已成为目前LAPC的主要治疗方式。有效的综合治疗与LAPC病人生存情况密切相关，同时为R0切除提供了可能，延长了病人的OS及PFS（以月为单位）。基于形态学变化的影像学评估方式已被证明不能准确反映治疗后的病理变化，而影像组学、能谱CT、CTP等技术对评估和预测LAPC综合治疗后疗效具有及时性、准确性及客观性，因此有望成为评估和预测的手段。但目前其用于临床工作中的证据等级不高，需要进一步验证。多数研究涉及了放化疗治疗，但较少涉及免疫、靶向治疗研究。因此，今后需要对更多客观、准确的影像评估方式进行验证与探索，从而为临床综合治疗LAPC提供科学依据。