PRDM蛋白在癌症中的研究进展*

喻 明 综述，苏亚娟审校

1.哈尔滨医科大学附属第三临床医学院，黑龙江哈尔滨 150081；2.哈尔滨医科大学附属肿瘤医院检验科，黑龙江哈尔滨 150081

癌症已经成为严重威胁人类生命健康的公共卫生事件，据最新的统计报道，癌症的总体病死率有所下降，但是发病率仍居高不下[1]。癌症的发生与多种因素有关，其中基因异常改变是重要的影响因素，癌基因的激活/抑癌基因的失活会诱发疾病，进而导致癌变。因此，对其发病机制的研究有重要的临床意义，有助于疾病的筛查、诊断及预后。研究发现，PRDM蛋白能够对不同的靶基因进行调控，影响癌症的发生与发展，相关研究已受到广泛关注。因此，本文阐述了PRDM蛋白的结构与功能，并总结了PRDM蛋白在癌症中的作用及其研究进展，为以后的临床研究提供了新的途径和策略。

1 PRDM蛋白的结构与功能

PRDM蛋白家族首先出现在多细胞动物中，然后在无脊椎动物中扩展，在灵长类动物和啮齿类动物中进一步复制[2]。目前，人类PRDM蛋白家族包含17个成员，每个成员发挥不同的作用，但是其蛋白产物共享保守的N端PR结构域和不同数量的C端锌指结构。其中，PR结构域与SET结构域约有20%～30%的同源性，具有内在的组蛋白甲基转移酶(HMT)活性[3]，具有HMT活性的PRDM蛋白直接修饰染色质结构，对基因表达进行调控，而有些PRDM蛋白则与染色质重塑酶/组蛋白乙酰转移酶相互作用，形成染色质结构重塑复合物，间接发挥作用，参与基因表达的调控[4]。锌指结构则可以介导序列特异性DNA或RNA结合，使得PRDM蛋白具有对DNA或RNA识别的能力，也可以介导蛋白质-蛋白质相互作用，或在核输入中发挥作用[5]。

2 PRDM蛋白在癌症中的作用

PRDM蛋白可以介导细胞信号诱导的效应，控制生长因子的表达，还可以调控若干过程，例如表观遗传修饰，基因重编程和代谢稳态，影响细胞的增殖和分化及免疫细胞稳态的维持。其中，基因启动子异常甲基化作为表观遗传学的主要内容，与PRDM表达的缺失密切相关[6]。此外，大多数PRDM蛋白能够编码具有/不具有PR结构域的两个主要分子变体，它们是通过不同启动子的可变剪接/交替使用产生的，具有相反的作用，特别是在癌症中，经常观察到它们表达的失衡，在这种情况下，PRDM蛋白与癌症的发生，侵袭和转移有关。PRDM蛋白在肿瘤中的重要作用暗示了PRDM蛋白有潜力用作诊断性分子标志物，还可以反映患者的临床结果，作为预后的指标及治疗的靶点。

3 PRDM蛋白在癌症中的研究进展

3.1PRDM1与癌症 PRDM1能够影响B细胞、T细胞的分化，在恶性淋巴瘤[7]中可见报道，然而，关于PRDM1与其他恶性肿瘤的研究甚少。研究发现乙型肝炎病毒(HBV)感染患者的PRDM1水平比感染缓解者和健康对照者显著升高，其中肝细胞癌(HCC)患者的PRDM1水平最高，而且高水平的PRDM1是肝癌患者死亡的独立影响因素[8]。因此，PRDM1与HBV感染和HCC密切相关，根据PRDM1水平的变化程度可以区分HCC与其他肝脏疾病，判断患者的预后。PRDM1在肺癌细胞中低表达，低表达的PRDM1能够促进体外肺癌细胞侵袭及体内肺转移，与肺癌患者的不良预后有关[9]。因此，PRDM1作为抑癌基因，在肺癌中具有重要的研究价值，可能成为一种预后标志物。PRDM1在结肠肿瘤类器官中低表达，这是由于PRDM1是p53的反应基因，PRDM1通过作用于p53而发挥肿瘤抑制作用，p53发生突变则导致PRDM1表达减少[10]。相反，过表达PRDM1可以抑制转录程序，沉默干细胞相关基因的表达，进而抑制癌细胞的增殖，阻止结肠癌类器官在体外的形成和生长，与结肠癌患者的无病生存期正相关。由此可见，PRDM1表达的重新激活可能作为一种药物作用靶点，为结肠癌的治疗提供新的思路。

3.2PRDM2与癌症 PRDM2位于染色体1p36，有13个外显子，启动子起始位置分别位于外显子1和外显子6，能够通过两个启动子的差异转录表达两种蛋白RIZ1和RIZ2[11]。PRDM2在睾丸生殖细胞肿瘤中低表达，其表达水平的变化受雌二醇和分化剂的调节，能够影响精原细胞GC-1的增殖与凋亡[12]。PRDM2在垂体腺瘤患者中表达水平低，低表达水平的PRDM2预示着患者有更高的侵袭行为风险，更大的肿瘤体积和更短的无进展生存期，然而过表达PRDM2可以通过负向调节c-Myc的表达来抑制细胞的增殖和侵袭，促进细胞的凋亡[13]。因此，PRDM2联合c-Myc抑制剂将会为生长激素腺瘤的治疗提供新的选择。TAN等[14]发现原发恶性肿瘤组织中PRDM2的表达水平比癌旁组织和远端肺组织低，但是甲基化频率却显著升高，PRDM2的失活受甲基化的影响，还发现吸烟是导致PRDM2异常甲基化的重要原因，基因甲基化与非小细胞肺癌的恶性程度相关。白杰等[15]发现乳腺癌组织中PRDM2基因启动子甲基化率显著高于良性组织，差异有统计学意义，而且PRDM2甲基化水平随着乳腺癌患者TNM分期、组织学分级的增加而升高，与淋巴结转移情况也密切相关。PRDM2发生甲基化的乳腺癌患者有较差的总体生存率和无进展生存期，提示患者的不良预后。因此，PRDM2甲基化的检测对癌症的诊断，预后同样有重要的意义。

3.3PRDM5与癌症 PRDM5除了参与血液恶性肿瘤[16]的发生，还在实体肿瘤中发挥重要作用。蛋白质免疫印迹和免疫组化染色结果显示神经胶质瘤组织中PRDM5的表达水平比正常脑组织低，与肿瘤恶性程度呈负相关。Kaplan-Meier分析结果显示低表达的PRDM5与患者预后不良相关，PRDM5是影响神经胶质瘤患者生存的独立因素。然而抑制PRDM5能够促进细胞的增殖，使用小干扰RNA敲减PRDM5可以减少细胞的凋亡[17]，由此可见，PRDM5可能是神经胶质瘤的新型治疗靶点。PRDM5在结直肠癌和胃癌细胞系中沉默表达，但是将PRDM5引入癌细胞则会抑制细胞的生长，这表明PRDM5在胃肠道癌症中发挥抑癌作用。此外，在6.6%的原发性肠癌和50.0%的原发性胃癌中可以检测到PRDM5甲基化，在非癌组织样本中未检测到PRDM5甲基化[18]。进一步研究发现PRDM5的沉默是由组蛋白H3K27的DNA甲基化或三甲基化介导的，PRDM5的表观遗传改变可能在胃肠道肿瘤的进展中起关键作用，是一种有用的分子标记。PRDM5在肺鳞癌组织中也存在甲基化改变，PRDM5高甲基化是导致基因沉默的主要原因。而且PRDM5启动子的甲基化状态与肺鳞癌的分化程度和淋巴结转移密切相关，可以预测肺鳞癌的风险[19]。用去甲基化药物处理肺鳞癌细胞后发现，随着PRDM5甲基化水平的降低，PRDM5表达水平升高，可以抑制细胞的增殖和生长。因此，PRDM5是肺鳞癌的抑癌因子，为肺鳞癌的诊断，预后和治疗带来希望。

3.4PRDM14与癌症 PRDM14主要在生殖细胞和某些多能性干细胞中特异性表达，调控生殖细胞分化，胚胎干细胞全能性[20],此外，PRDM14也与癌症进展密切相关。LIU 等[21]发现PRDM14在肺鳞癌和肺腺癌中高表达，在癌旁组织中低表达，而且PRDM14的表达水平与肺癌的分化程度显著相关，PRDM14的表达水平随着分化程度的增加而增高。ZHANG等[22]发现PRDM14在原发性肿瘤中的表达增加了35.65%，在成对转移淋巴结中的表达增加了39.68%，PRDM14高表达的非小细胞癌患者有更差的总体生存率和无进展生存期。因此，PRDM14是患者生存率的独立影响因子，是判断预后的标志物。基质金属蛋白酶(MMPs)和组织金属蛋白酶抑制剂(TIMPs)之间的平衡影响细胞外基质降解，这是肺癌转移的重要机制，BI 等[23]通过刮擦伤口愈合和细胞迁移实验证明了沉默PRDM14可以抑制细胞的迁移，下调MMP1的表达，上调TIMP1和TIMP2的表达，PRDM14被认为是转移性肺癌的潜在治疗靶点。PRDM14在乳腺癌中表达上调，表达PRDM14的乳腺癌细胞具有致癌性，并对化学疗法具有抵抗性，而PRDM14的RNA干扰能够减少肿瘤的大小及抑制肺部转移[24]。因此，PRDM14是新疗法的有效靶点。免疫组化染色结果显示PRDM14阳性染色在原发性结直肠肿瘤中表现出异质性，特别是在肿瘤浸润前期，而且PRDM14的异常表达与结直肠癌患者的淋巴结转移和疾病分期相关。多变量分析显示PRDM14高表达是Ⅲ期结直肠癌患者的独立预后指标，PRDM14的过表达增加了癌细胞的侵袭性，诱导药物抵抗，并增强了体内致瘤性[25]，因此，PRDM14参与结直肠癌的发生发展和化学耐药性，是预后标志物和治疗靶标。

3.5PRDM16与癌症 PRDM16不仅参与棕色和米色脂肪的分化[26]，还可以调控造血干细胞的分化[27]，最早出现在骨髓增生性疾病和急性髓性白血病中，但是关于PRDM16在肿瘤生物学中的作用报道尚少。为了探讨PRDM16基因甲基化水平与食管癌的相关性，研究人员通过高通量测序在PRDM16启动子区域检测到97个CG位点的甲基化水平，其中25个位点的甲基化水平在癌组织与癌旁组织间的差异有统计学意义，均为癌组织的甲基化水平高于癌旁组织，两者甲基化的差值在0.13～0.26。因此，PRDM16基因异常高甲基化可能与食管癌的发生相关，尤其是PRDM16-1f-14和PRDM16-2f-6位点甲基化，两位点的联合检测对食管癌具有更高的诊断价值[28]。RNaseq分析显示PRDM16对肾癌转录组具有抑制作用，而SEMA5B是一个在肾癌细胞中高表达的HIF靶基因，可以促进体内肿瘤的生长，但是PRDM16能够抑制SEMA5B的表达，进而抑制肿瘤的生长[29]。这表明PRDM16抑制针对HIF的基因表达，揭示了PRDM16发挥抑癌作用的新机制，对肾癌的治疗具有积极的意义。PRDM16在肺腺癌中表达下调，其表达水平的变化与患者的TNM分期和淋巴结转移情况相关，而且PRDM16表达水平低的肺腺癌患者有更短的总体生存期[30]。进一步研究发现过表达PRDM16能够通过抑制Mucin-4的转录来抑制癌细胞的上皮间质转化，这证明了PRDM16是转移抑制因子和肺腺癌的预后指标及治疗靶点。

4 小结与展望

PRDM蛋白与癌症的研究结果预示了其在癌症管理中的潜在价值，可以作为诊断或预后的有效工具及治疗干预的新目标。但是PRDM蛋白的研究尚处于初始阶段，仍面临许多挑战，例如，针对PRDM蛋白的作用机制的研究还不够深入，PRDM蛋白与疾病进展和治疗反应之间的潜在关联尚不了解，而且PRDM蛋白在肿瘤耐药方面的报道甚少。未来应该关注PRDM蛋白的靶基因及其同工型，以此对PRDM蛋白进行更全面的研究，优化PRDM蛋白在癌症中的应用价值。