肌肉减少症与非酒精性脂肪性肝病共同的发病机制

宋叶雨 范建高

非酒精性脂肪性肝病(nonalcoholic fatty liver disease，NAFLD)是当下最流行的慢性肝病，与遗传易感和胰岛素抵抗密切相关，其疾病谱包括单纯性脂肪肝、非酒精性脂肪性肝炎(nonalcoholic steatohepatitis，NASH)及其相关肝硬化和肝细胞癌[1]。鉴于NAFLD与体质量超重/肥胖、2型糖尿病和代谢综合征关系密切，2020年国际专家小组建议将NAFLD改名为代谢功能障碍相关脂肪性肝病[2]。肌肉减少症(sarcopenia)是一种与年龄相关的肌肉质量下降伴随肌肉力量和功能逐渐丧失的综合征，在老年人、久坐和缺乏运动的群体中常见[3]。当人体骨骼肌质量减少与脂肪质量过多并存时则为肌少症性肥胖(sarcopenic obesity)[4]。流行病学调查和临床研究发现，肌肉减少症与NAFLD的患病率及其严重程度关系密切，共同的危险因素和发病机制导致两者经常合并存在且互为因果[5]。本文就肌肉减少症、肌少症性肥胖与NAFLD共同的病理生理机制予以综述。

一、胰岛素抵抗

胰岛素抵抗(insulin resistance，IR)是肌肉减少症和NAFLD的主要病理生理机制。在肥胖状态下，炎性细胞因子导致的胰岛素信号传导受损会增加血浆游离脂肪酸水平，导致脂质在肝脏和肌肉中积聚。

NAFLD与肝脏IR密切相关。外周IR通过增加促进脂肪生成和糖异生的底物(如葡萄糖、脂肪酸和甘油等)间接影响肝脏葡萄糖和脂质代谢。此外，肝脏IR还会抑制肝脏脂肪酸的β-氧化。毒性脂质分子如二酰甘油在肝脏的积累可激活蛋白激酶C-ε，使胰岛素受体失活以及损害胰岛素刺激的糖原合成，从而加剧肝脏IR[6]。IR与肌肉减少症互为因果。一方面，胰岛素通过激活哺乳动物雷帕霉素靶蛋白(mTOR)维持肌肉质量，并在骨骼肌合成代谢中发挥作用。骨骼肌IR导致肌肉降解增加以及肌细胞线粒体含量和氧化能力下降。另一方面，骨骼肌通过表达胰岛素依赖性葡萄糖转运蛋白GLUT-4成为维持全身葡萄糖稳态的主要器官，因此肌肉质量减少时可能会加重IR[7]。NAFLD时肝细胞脂肪变性与骨骼肌IR的相关性比与肝脏IR的相关性更大，支持了骨骼肌IR在NAFLD发展中的关键作用[8]。

二、 细胞因子

脂肪组织、肌肉和肝脏释放的许多细胞因子可能参与了肌肉减少症和NAFLD的发生发展。脂联素是一种有益的脂肪因子，有助于改善肌肉的线粒体功能和脂肪组织的胰岛素信号转导，并增强肝细胞脂肪酸的β-氧化作用[9]。此外，脂联素与其受体结合后还可以激活神经酰胺酶，从而降解有害的神经酰胺及其衍生物[10]。无论是NAFLD还是肌肉减少症和肥胖患者其血液脂联素水平都显著低于普通人群[9]。瘦素是另一种重要的脂肪因子，血液中正常水平的瘦素能发挥合成代谢作用,减少肌肉萎缩的发生[11]。然而，肥胖相关瘦素抵抗导致的高瘦素血症可以加剧IR，并促进NAFLD患者发生肝脏炎症损伤和纤维化[12]。此外，血液瘦素水平独立于肥胖与人体四肢骨骼肌质量呈负相关。

骨骼肌不仅是单纯的能量消耗者，同时也是活跃的内分泌器官，分泌具有调控作用的肌肉因子。鸢尾素通过刺激皮下白色脂肪组织“褐变”和解偶联蛋白-1的表达，增加全身能量消耗，提高胰岛素敏感性。血浆中鸢尾素水平与肌肉质量和肌力呈正相关。肌肉减少症、NAFLD患者血清鸢尾素水平降低，而给模式动物鸢尾素则可以AMP活化蛋白激酶(AMPK)依赖的方式改善肝脏脂肪变性和葡萄糖代谢[13]。肌肉生长抑制素是骨骼肌质量的负调节因子，通过自噬和泛素蛋白酶体途径干扰骨骼肌mTOR信号转导，导致骨骼肌蛋白水解。此外，肌肉生长抑制素还可通过肝星状细胞上的激活素IIbr受体促进肝脏炎症和纤维化[14]。

肝因子是肝细胞通过自分泌、旁分泌和内分泌方式分泌的蛋白质，包括胎球蛋白-A、白细胞源性趋化因子2(LECT2)以及促肝细胞增殖因子(HPS)等。NAFLD时增多的胎球蛋白-A可以促进肝脏糖异生和脂质合成，从而诱发胰岛素抵抗和炎症。肌肉减少症和肥胖患者的循环胎球蛋白-A水平也增加，其潜在机制是IR[15]。LECT2是一种介导肥胖和骨骼肌IR的新型肝因子，研究显示NAFLD患者循环中的LECT2 水平增高[16]。HPS可通过胞外信号调节激酶1/2依赖途径诱导肝细胞脂肪变性，并且肝细胞中升高的HPS还可通过表皮生长因子受体/c-Jun氨基末端激酶(JNK)途径引起骨骼肌IR[17]。

三、低度系统性炎症

慢性低度系统性炎症可能是肌肉减少症、肥胖和NAFLD发病的纽带。肥胖时白色脂肪组织的扩张和重塑导致内脏脂肪库的形成，从而导致脂毒性、炎症和神经内分泌功能的改变[10]。脂毒性促进巨噬细胞和其他免疫细胞浸润脂肪组织，释放TNF-α、 IL-6等炎症因子进入血液循环，引起慢性低度系统性炎症反应。这些炎症因子降低了肌肉和肝脏对胰岛素和胰岛素样生长因子-1(IGF-1)的反应，导致内质网应激、线粒体功能障碍、肌肉降解和肝脏脂肪毒性[18]。在实验性NAFLD小鼠模型中，敲除TNF基因可改善肝脏糖耐量，减少肝脏脂肪变性和纤维化的发生[19]。

肌少症性肥胖的绝经后妇女血液IL-6水平显著升高，而肌少症性肥胖的男性群体血液C-反应蛋白(CRP)水平升高[20]。在我国的老年人队列中，高水平的TNF-α与肌肉减少症的风险增加相关，而IGF-1、胰岛素和脂联素与肌肉减少症的风险降低相关[21]。有研究显示，肌肉减少症患者血液超敏CRP (hs-CRP)水平增高，血液hs-CRP水平与骨骼肌指数和肝脏受控衰减参数显著相关，提示炎症可能是肌肉减少症和NAFLD共同的致病因素[22]。

四、维生素D缺乏

维生素D是一种参与钙稳态、骨代谢和肌肉生长的激素，是IR、代谢综合征、NAFLD和肌肉减少症的重要介质。维生素D缺乏会降低维生素D受体的表达、增加活性氧的产生并导致线粒体功能紊乱，从而引起骨骼肌萎缩。在韩国的老年男性中，较高的白细胞计数和较低的维生素D水平与肌肉减少症独立相关[23]。在细胞和动物模型中，维生素D参与调节肝脏炎症和纤维化，然而，维生素D水平是否与NAFLD有关仍有争议。一项包含了9项研究的meta分析显示，NAFLD患者的维生素D水平较低[24]。另一项评估NAFLD组织学严重程度的meta分析显示，高NAFLD活动评分NAS(≥5)与低NAS评分(<5)的受试者的维生素D水平没有差异，且高纤维化评分F(≥3)与低纤维化评分的受试者的维生素D水平也没有差异[25]。

五、 肠道微生态失衡

持续的营养过剩与肠道微生态失衡有关，并在肥胖相关疾病的病理生理学中起着重要作用。宿主与微生物之间异常的相互作用，可通过改变肠道胆汁酸代谢、削弱肠道上皮屏障以及损害肠黏膜的固有免疫等作为基本的潜在的机制，参与NAFLD各个阶段的发病[26]。肠道微生态失衡促进慢性炎症和IR，至少部分是通过调节骨骼肌的组成和功能而实现的，但至今没有直接证据表明人类肠道菌群组成与肌肉减少症有关[27]。

六、小结

综上所述，骨骼肌疾病如肌肉脂肪变性、肌肉减少症、肌少症性肥胖与NAFLD享有许多共同的病理生理机制。长期的热量入超和缺乏运动以及老龄化，通过胰岛素抵抗、代谢性炎症、细胞因子失衡、维生素D缺乏以及肠道微生态失衡，引起机体脂肪-肌肉-肝脏轴的细胞和分子协调机制受损并形成恶性循环，从而促进肌肉减少症和NAFLD的发生和进展。目前NAFLD的发病机制和自然病程与骨骼肌功能障碍之间内在联系及机制的研究日益增多，肌少症性肥胖与NAFLD并存时的临床特征及转归有其特殊性，临床上需要兼顾防治肌少症性肥胖和NAFLD，从而改善患者的预后。